好中球と表皮細胞に起因した重症薬疹発症の機序解明と早期診断血清マーカーの確立

• 研究課題/領域番号: 18K16022
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 木下 真直 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (90813717)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: Stevens-Johnson症候群 / 中毒性表皮壊死症 / 好中球 / NETs / NETosis / 抗菌ペプチド / 表皮細胞 / SJS / TEN / 重症薬疹 / スティーブンス・ジョンソン症候群 / 表皮細胞死 / ネクロプトーシス / LL-37

研究成果の概要

重症薬疹である Stevens-Johnson症候群 (SJS)と中毒性表皮壊死症（Toxic Epidermal Necrolysis: TEN）は、全身の表皮壊死に加え多臓器障害を伴い、ときに致死的となる。我々は、活性化した好中球が表皮内に浸潤し、Neutrophil extracellular traps (NETs) を形成することが、SJS/TENの病態に関与していることを見出した。さらに、NETs により放出される抗菌ペプチド (LL37)が表皮に作用することで、ネクロプトーシスによる広範な表皮細胞死が惹起されることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

薬疹は内服薬や注射薬などの投薬により発症し、全身の皮膚粘膜に障害をきたす。特に重症薬疹である SJS/TEN は、全身の表皮壊死に加え多臓器障害を伴い、ときに致死的となる。仮に救命できても、失明など重篤な後遺症を残す患者は多い。薬剤による健康障害としては、重症薬疹が最多である (医薬品医療機器総合機構の集計)。
本来、治療目的で行われる投薬による医原性疾患であること、老若男女を問わず発症しうること、急激な転機で致死的になり得ることから、その病態解明と治療確立は切迫した課題である。

研究成果

• [雑誌論文] RIP3 as a diagnostic and severity marker for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Akito、Shinkuma Satoru、Hayashi Ryota、Hama Natsumi、Watanabe Hideaki、Kinoshita Manao、Ogawa Youichi、Abe Riichiro
  • 雑誌名: The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 巻: 8 号: 5 ページ: 1768-1771
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2020.01.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Downregulation of integrin‐αvβ6 on keratinocytes in the scar of lichen planopilaris and folliculitis decalvans: Relevance for the disappearance of epidermal Langerhans cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Manao、Ogawa Youichi、Yamamoto Saori、Simada Shinji、Harada Kazutoshi、Kawamura Tatsuyoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 号: 7 ページ: 610-614
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14945
• [雑誌論文] Galectin-7 as a potential biomarker of Stevens-Johnson syndrome/ toxic epidermal necrolysis: Identification by targeted proteomics using causative drug-exposed peripheral blood cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Natsumi Hama, Keiko Nishimura, Akito Hasegawa, Akihiko Yuki, Hideaki Kume, Jun Adachi, Manao Kinoshita, Youichi Ogawa, Saeko Nakajima, Takashi Nomura, Hideaki Watanabe, Yoshiko Mizukawa, Takeshi Tomonaga, Hiroshi Shimizu, Riichiro Abe
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol Pract 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 2894-2897
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2019.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc transporters in the epidermis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Kinoshita M, Shimada S, Kambe T, Kawamura T.
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 30 ページ: 1-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biotin Is Required for the Zinc Homeostasis in the Skin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Kinoshita M, Sato T, Shimada S, Kawamura T.
  • 雑誌名: Nutrients. 巻: 11 ページ: 919-919
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zinc and Skin Disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Youichi Ogawa、Manao Kinoshita、Shinji Shimada、Tatsuyoshi Kawamura
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 10 号: 2 ページ: 199-199
  • DOI: 10.3390/nu10020199
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of the interleukin-36 receptor antagonist dramatically improved by secukinumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Okamoto T, Sano S, Mitsui H, Takeichi T, Sugiura K, Akiyama M, Shimada S, Kawamura T.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 号: 10
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Purinergic Molecules in the Epidermis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Youichi、Kinoshita Manao、Mizumura Nao、Miyazaki Shiho、Aoki Rui、Momosawa Akira、Shimada Shinji、Kambe Taiho、Kawamura Tatsuyoshi
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 138 号: 11 ページ: 2486-2488
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.04.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-depressant fluoxetine reveals its therapeutic effects via astrocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Kinoshita, Y. Hirayama, K. Fujishita, K Shibata, Y. Shinozaki, E. Shigetomi, A. Takeda, HP Ngoc Le, H. Hayashi, M. Hiasa, Y. Moriyama, K. Ikenaka, KF Tanaka, S. Koizumi.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 32 ページ: 72-83
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.05.036
  • NAID: 130007901327
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impetigo herpetiformis with IL-36RN mutation successfully treated with secukinumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Ogawa Y, Takeichi T, Okamoto T, Osada A, Shimada S, Sugiura K, Akiyama M, Kawamura T, Tsukamoto K.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol. 巻: 28 ページ: 381-382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc in Keratinocytes and Langerhans Cells: Relevance to the Epidermal Homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Youichi、Kinoshita Manao、Shimada Shinji、Kawamura Tatsuyoshi
  • 雑誌名: Journal of Immunology Research 巻: 2018 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1155/2018/5404093
  • 査読あり
• [学会発表] Novel Markers To Diagnose Stevens-Johnson Syndrome And Toxic Epidermal Necrolysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Manao Kinoshita, Youichi Ogawa, Natsumi Hama, Inkin Ujiie, Akito Hasegawa, Saeko Nakajima, Takashi Nomura, Takuya Sato, Shinji Shimada, Yasuyuki Fujita, Hayato Takahashi, Yoshiko Mizukawa, Keisuke Nagao, Riichiro Abe, and Tatsuyoshi Kawamura
  • 学会等名: The 119th Annual Meeting of the Japanese Dermatological Association
• [学会発表] The axis of drug-specific CD8 T cells-neutrophils trigger Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Manao Kinoshita
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Neutrophil extracellular traps initiate and exacerbate Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Manao Kinoshita, Youichi Ogawa, Natsumi Hama, Inkin Ujiie, Jun Adachi, Shinji Shimada, Yasuyuki Fujita, Hayato Takahashi, TakeshiTomonaga, Riichiro Abe, Tatsuyoshi Kawamura
  • 学会等名: The Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-depressant fluoxetine reveals its therapeutic effect via astrocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Manao Kinoshita, Kayoko Fujishita, Keisuke Shibata, Yuri Hirayama, Youichi Shinozaki, Eiji Shigetomi, Yoshinori Moriyama, Kazuhiro Ikenaka, Kenji F. Tanaka, Schuichi Koizumi
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-depressant fluoxetine reveals its therapeutic effect via astrocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Manao Kinoshita
  • 学会等名: The 23rd Annual Meeting of the Japan Glia
• [学会発表] NETosis-necroptosis axis mediated by LL-37 initiates and exacerbates Stevens- Johnson Syndrome (SJS) / Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) (2018)
  • 著者名/発表者名: Manao Kinoshita
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2018
  • 国際学会
• [産業財産権] スティーブンス・ジョンソン症候群及び又は中毒性表皮壊死症の評価方法、評価のためのデータ取得方法、及び評価用キット (2019)
  • 発明者名: 木下真直
  • 権利者名: 木下真直
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] スティーブンス・ジョンソン症候群及び／又は中毒性表皮壊死症の評価方法、評価のためのデータ取得方法、及び評価用キット (2019)
  • 発明者名: 木下 真直
  • 権利者名: 木下 真直
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-037418
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2019