自己炎症性角化症の多角的な病因解析

• 研究課題/領域番号: 18K16058
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 武市 拓也 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (30754931)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 角化異常症 / 自己炎症 / 遺伝性皮膚疾患 / 自己炎症性皮膚疾患 / 遺伝子変異

研究成果の概要

本研究では、自己炎症性角化症 (autoinflammatory keratinization diseases: AIKD) の包括的病態解明を目指し、新規治療法開発に直結する基礎的データを得ることを目的として研究を行った。臨床研究では、AiKDの表現型についてスペクトラムを拡大すること、最新の知見を盛り込んだ汎発性膿疱性乾癬のクリニカルマネージメントについての提言等を行った。モデルマウスとモデル細胞を使った実験では、JAK1遺伝子の機能獲得変異による新規のAiKDを発見し、Nlrp1遺伝子の機能獲得型バリアントを導入した新規AiKDモデルマウスを樹立し、報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、AiKDsに含まれる疾患のスペクトラムが拡大し、これまで病因が不明であった難治性のAiKD症例についての遺伝学的診断を行うことができた。各症例の病態メカニズムが明らかになることで、主要な炎症経路を標的としたオーダーメイド治療の開発が期待される。難治性疾患であるAiKD患者のQOL向上に資する成果と考えられる。さらに、AiKDモデルマウスを用いて、既存の治療薬である抗IL-1β抗体製剤の効果を確認することができた。本研究で樹立したモデルマウスやモデル細胞を使うことで、新規の治療薬候補製剤開発のための実験を行うことが可能となる。

研究成果

• [国際共同研究] キングスカレッジロンドン(英国)
• [雑誌論文] UVB-Induced Skin Autoinflammation Due to Nlrp1b Mutation and Its Inhibition by Anti-IL-1β Antibody (2022)
  • 著者名/発表者名: Murase Yuya、Takeichi Takuya、Koseki Jun、Miyasaka Yuki、Muro Yoshinao、Ohno Tamio、Shimamura Teppei、Akiyama Masashi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 876390-876390
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.876390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoinflammatory Keratinization Disease With Hepatitis and Autism Reveals Roles for JAK1 Kinase Hyperactivity in Autoinflammation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Lee JYW, Okuno Y, Miyasaka Y, Murase Y, Yoshikawa T, Tanahashi K, Nishida E, Okamoto T, Ito K, Muro Y, Sugiura K, Ohno T, McGrath JA, Akiyama M.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 12 ページ: 737747-737747
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.737747
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acute generalized exanthematous pustulosis triggered by acetaminophen in an IL36RN variant heterozygote. (2021)
  • 著者名/発表者名: Murase C, Takeichi T, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 号: 4
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15795
  • NAID: 120007164850
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered replication stress response due to CARD14 mutations promotes recombination-induced revertant mosaicism (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Toshinari、Suzuki Shotaro、Takeda Masae、Peh Jin Teng、Aiba Masayuki、Natsuga Ken、Fujita Yasuyuki、Takeichi Takuya、Sakamoto Taiko、Akiyama Masashi、Shimizu Hiroshi、Nomura Toshifumi
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 108 号: 6 ページ: 1026-1039
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2021.04.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paradoxical Reaction in a Patient with Hidradenitis Suppurativa Undergoing Adalimumab Treatment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeya S, Takeichi T, Taki T, Muro Y, Ogi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 巻: 101 号: 6 ページ: adv00484-adv00484
  • DOI: 10.2340/00015555-3844
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case of annular pustular psoriasis / circinate erythematous psoriasis induced by hydroxychloroquine in a patient with systemic lupus erythematosus: Possible association with CARD-14 mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Midorikawa H, Kiniwa Y, Minagawa A, Osawa K, Shirai T, Sano T, Nakamura K, Ashida A, Ueno K, Takeichi T, Akiyama M, Okuyama R
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 号: 9
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15976
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of generalised pustular psoriasis with bullous pemphigoid showing spongiform pustule of Kogoj with eosinophils. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nozaki H, Iinuma S, Komatsu S, Hashimoto Y, Shibaki H, Takeichi T, Ishii N, Akiyama M, Honma M, Ishida-Yamamoto A.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol. 巻: 31 号: 5 ページ: 660-662
  • DOI: 10.1684/ejd.2021.4138
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【好中球が関与する皮膚病】掌蹠膿疱症治療中に膿疱性乾癬を発症し,グセルクマブが奏効した例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井 聡子, 澤 美麗, 吉川 真人, 井上 優貴, 武市 拓也, 澤田 昌樹
  • 雑誌名: 皮膚病診療 巻: 43 ページ: 448-451
  • 査読あり
• [雑誌論文] 症例からみる自己炎症性角化症(case7) 毛孔性紅色粃糠疹(CARD14変異による) (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上 めぐみ, 武市 拓也
  • 雑誌名: Visual Dermatology 巻: 20 ページ: 696-699
  • 査読あり
• [雑誌論文] 症例からみる自己炎症性角化症(case10) 汗孔角化症、播種状表在性汗孔角化症(MVKなどの変異による) (2021)
  • 著者名/発表者名: 牧原 実紗子, 武市 拓也
  • 雑誌名: Visual Dermatology 巻: 20 ページ: 709-711
  • 査読あり
• [雑誌論文] 当院で経験したCARD14関連乾癬の3例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 水谷 陽子, 藤井 建人, 川村 美保, 丹羽 宏文, 清島 真理子, 大西 秀典, 武市 拓也, 秋山 真志
  • 雑誌名: 角化症研究会記録集 巻: 35 ページ: 86-91
• [雑誌論文] 露光部を中心に再燃がみられた毛孔性紅色粃糠疹(V型)の1症例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤 塁, 木村 有太子, 金子 高英, 高森 建二, 須賀 康, 武市 拓也, 秋山 真志
  • 雑誌名: 角化症研究会記録集 巻: 35 ページ: 92-96
• [雑誌論文] A patient with CARD14-associated papulosquamous eruptions showing atopic dermatitis-like features. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Terawaki S, Kubota Y, Ito Y, Tanahashi K, Muro Y, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol. 巻: 35 号: 1
  • DOI: 10.1111/jdv.16799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic inflammatory diseases due to germ line EGFR mutations, with features suggestive of autoinflammatory keratinization diseases. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 48 号: 1
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15612
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generalized pustular psoriasis associated with systemic lupus erythematosus successfully treated with secukinumab. (2021)
  • 著者名/発表者名: Akaji K, Nakagawa Y, Kakuda K, Takafuji M, Kiyohara E, Murase C, Takeichi T, Akiyama M, Fujimoto M.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 48 号: 1
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two Cases of Porokeratosis with MVD Mutations, in Association with Bullous Pemphigoid. (2021)
  • 著者名/発表者名: Arisawa Y, Ito Y, Tanahashi K, Muro Y, Ogi T, Takeichi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 巻: 101 号: 3 ページ: adv00423-adv00423
  • DOI: 10.2340/00015555-3764
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generalized Pustular Psoriasis: Clinical Management and Update on Autoinflammatory Aspects. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Am J Clin Dermatol. 巻: 21 号: 2 ページ: 227-236
  • DOI: 10.1007/s40257-019-00492-0
  • NAID: 120006869630
  • 査読あり
• [雑誌論文] KLICK Syndrome Linked to a POMP Mutation Has Features Suggestive of an Autoinflammatory Keratinization Disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 11 ページ: 641-641
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.00641
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful secukinumab treatment of recalcitrant juvenile generalized pustular psoriasis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Takeichi T, Kono M, Imanishi A, Maekawa N, Akiyama M, Fukai K.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 47 号: 3
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15228
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel NCSTN missense mutation in the signal peptide domain causes hidradenitis suppurativa, which has features characteristic of an autoinflammatory keratinization disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Matsumoto T, Nomura T, Takeda M, Niwa H, Kono M, Shimizu H, Ogi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 182 号: 2 ページ: 491-493
  • DOI: 10.1111/bjd.18445
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of pustular psoriasis possibly precipitated by periodic oestrogen/gestagen therapy for Turner syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiratori T, Takeichi T, Kono M, Nishida M, Imanishi A, Maekawa N, Kawamura N, Fukai K.
  • 雑誌名: Clin Exp Dermatol. 巻: 44 号: 7
  • DOI: 10.1111/ced.13979
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acrodermatitis continua of Hallopeau with dense infiltration of IgG4-positive cells in the lesional dermis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa-Momohara M, Muro Y, Nakaguro M, Takeichi T, Kono M, Akiyama M.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 180 号: 4 ページ: 941-942
  • DOI: 10.1111/bjd.17405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant CARD14 function might cause defective barrier formation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murase Y, Takeichi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 143 号: 4 ページ: 1656-1657
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.11.044
  • NAID: 120006652417
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial or sporadic porokeratosis as an autoinflammatory keratinization disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 46 号: 4
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14666
  • NAID: 120006652416
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of adult-onset Still's disease with psoriasiform eruptions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Takeichi T, Koide T, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 46 号: 3
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14613
  • NAID: 120006643287
  • 査読あり
• [雑誌論文] An infant with generalized pustular psoriasis and geographic tongue had a heterozygous IL36RN mutation and IgG2 deficiency. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oi R, Takeichi T, Okuno Y, Kojima D, Sugawara K, Kono M, Muramatsu H, Akiyama M
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 216-218
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.01.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impetigo herpetiformis with IL-36RN mutation successfully treated with secukinumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Ogawa Y, Takeichi T, Okamoto T, Osada A, Shimada S, Sugiura K, Akiyama M, Kawamura T, Tsukamoto K.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol. 巻: 28 号: 3 ページ: 381-382
  • DOI: 10.1684/ejd.2018.3259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two cases of generalized pustular psoriasis complicated by IgG4-related disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa H, Fujita Y, Iwata H, Ishikawa Y, Nishio S, Ishijima K, Shinmei Y, Takeichi T, Goto K, Oi R, Akiyama M, Shimizu H.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 179 ページ: 537-539
  • DOI: 10.1111/bjd.16712
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of the interleukin-36 receptor antagonist dramatically improved by secukinumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Okamoto T, Sano S, Mitsui H, Takeichi T, Sugiura K, Akiyama M, Shimada S, Kawamura T.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 号: 10
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoinflammatory keratinization diseases: an emerging concept encompassing various inflammatory keratinization disorders of the skin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Takeichi T, McGrath JA, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 90 号: 2 ページ: 105-111
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.01.012
  • NAID: 120006517661
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 異なった臨床経過を呈したCARD14関連乾癬の3例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 水谷陽子、藤井建人、川村美保、二羽宏文、大西秀典、武市拓也、清島真理子
  • 学会等名: 第35回日本乾癬学会学術大会
• [学会発表] アダリムマブ投与中に乾癬様皮疹を呈した化膿性汗腺炎の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池谷宗一郎、武市拓也、秋山真志
  • 学会等名: 第35回日本乾癬学会学術大会
• [学会発表] 水疱性類天疱瘡を合併した汗孔角化症の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 有沢友希、武市拓也、棚橋華奈、秋山真志
  • 学会等名: 第464回日本皮膚科学会京滋地方会田中俊宏教授退任記念地方会
• [学会発表] 当院で経験したCARD14関連乾癬の3例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 水谷陽子、藤井建人、川村美保、二羽宏文、大西秀典、武市拓也、清島真理子
  • 学会等名: 第35回角化症研究会
• [学会発表] 日光曝露により皮疹が再燃したと考えられるCARD14関連毛孔性紅色粃糠疹の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤 塁、髙森建二、須賀 康、武市拓也、秋山真志
  • 学会等名: 第35回角化症研究会
• [学会発表] Acute generalized exanthematous pustulosis triggered by acetaminophen in an IL36RN variant allele heterozygote. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chiaki Murase, Takuya Takeichi, Kazumitsu Sugiura, Masashi Akiyama
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
• [学会発表] Discovering and identifying novel genetic pathomechanisms for autoinflammatory keratinization diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Takuya Takeichi
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
• [学会発表] IL36RN遺伝子変異を同定した小児膿疱性乾癬の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西田麻里奈、今西明子、前川直輝、武市拓也、河野通浩、深井和吉
  • 学会等名: 第118回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] Aberrant CARD14 function might cause defective barrier formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuya Murase, Takuya Takeichi, Masashi Akiyama
  • 学会等名: 第118回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 皮膚バリア機能異常の合併が示唆された、CARD14 variant関連毛孔性紅色粃糠疹の小児例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村瀬友哉、武市拓也、秋山真志
  • 学会等名: 第34回日本乾癬学会学術大会
• [学会発表] 臨床研究を楽しもう―Gene hunting を楽しむ― (2019)
  • 著者名/発表者名: 武市拓也
  • 学会等名: 第70回日本皮膚科学会中部支部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Pityriasis rubra pilaris type V as an autoinflammatory keratinization disease by CARD14 mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Takuya Takeichi, Kazumitsu Sugiura, Masashi Akiyama
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
• [学会発表] Autoinflammatory keratinization diseaseとしての膿疱性乾癬 病態から治療まで (2018)
  • 著者名/発表者名: 武市拓也
  • 学会等名: 第82回日本皮膚科学会東部支部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 3歳で発症した尋常性乾癬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上めぐみ、日高友梨、水野絵里香、白井三由希、相山明輝、満間照之、加藤元一、武市拓也
  • 学会等名: 第117回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] Turner症候群に合併した膿疱性乾癬の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 白鳥隆宏、今西明子、前川直輝、武市拓也、河野通浩、深井和吉
  • 学会等名: 第117回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 急性期離脱に顆粒球吸着療法が有効で完全寛解にセクキヌマブが奏功した膿疱性乾癬の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今西明子、白鳥隆宏、前川直輝、武市拓也、河野通浩、深井和吉
  • 学会等名: 第117回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] CARD14の変異/variantを有する毛孔性紅色粃糠疹V型の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志、武市拓也、須賀 康、杉浦一充
  • 学会等名: 第284回日本皮膚科学会東海地方会
• [学会発表] 地図状舌とIgG2欠損症を合併した、Interleukin-36受容体拮抗因子欠損症の乳児例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大井梨紗子、武市拓也、秋山真志
  • 学会等名: 第33回日本乾癬学会学術大会
• [学会発表] 膿疱性乾癬治療中に結節性紅斑を発症したDITRAの1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 綾野悠加、立石千晴、深井和吉、武市拓也、河野通浩、秋山真志、鶴田大輔
  • 学会等名: 第33回日本乾癬学会学術大会
• [学会発表] IgG4陽性形質細胞の密な浸潤を認めたアロポー稽留性肢端皮膚炎の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桃原真理子、室慶直、武市拓也、中黒匡人、河野通浩、秋山真志
  • 学会等名: 第48回日本皮膚免疫アレルギー学会学術大会