骨髄異形成症候群・白血病の発症におけるクローン進化の分子メカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 18K16084
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 昆 彩奈 京都大学, 医学研究科, 助教 (20772403)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / クローン進化 / RCAS/TVAシステム / マウスモデル / スプライシング因子 / 白血病幹細胞

研究成果の概要

遺伝子変異を獲得した造血幹細胞がクローン選択をうけて、骨髄異形成症候群(MDS)や急性骨髄性白血病を発症する分子メカニズムの解明を目的として本研究を行った。白血病融合遺伝子MLL-AF9を遺伝子導入した白血病マウスモデル、およびRcas/TVAシステムを用いた造血幹細胞特異的遺伝子導入マウスモデルを作成し、遺伝子変異を導入した造血幹細胞がうけるクローン選択の変遷を明らかにした。また、MDSで高頻度に変異をみとめるRNAスプライシング因子の変異をもつ細胞株を用いたゲノムワイドな機能的スクリーニングを通じて、変異細胞のクローン選択をもたらす標的候補遺伝子を探索した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨髄異形成症候群(MDS)および急性骨髄性白血病は、加齢に伴い造血幹細胞に遺伝子変異が蓄積して発症する腫瘍性疾患であり、高齢化に伴い患者数が増加している。造血幹細胞が複数の変異を獲得し、クローン選択によって高度な多様性をもった細胞集団が形成される分子メカニズムについては、発症の本質に関わる問題であるにもかかわらず、なお多くが不明である。本研究成果は、治療抵抗性のがんであるMDSの複雑な分子病態を明らかにしたもので、将来的には、難治性がんの治療成績向上に資する可能性がある意義深い研究成果と考えている。

研究成果

• [雑誌論文] 骨髄異形成症候群のクローン進化 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 号: 4 ページ: 358-367
  • DOI: 10.11406/rinketsu.61.358
  • NAID: 130007839413
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined Cohesin-Runx1 Deficiency Synergistically Perturbs Chromatin Looping and Causes Myelodysplastic Syndromes (2020)
  • 著者名/発表者名: Ochi Y, Ogawa Seishi., et al.
  • 雑誌名: Cancer Discov 巻: - 号: 6 ページ: 836-853
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-19-0982
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 骨髄系腫瘍のクローン進化 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 号: 9 ページ: 1120-1129
  • DOI: 10.11406/rinketsu.61.1120
  • NAID: 130007937122
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [雑誌論文] Myelodysplastic Syndrome-Associated SRSF2 Mutations Cause Splicing Changes by Altering Binding Motif Sequences (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki So、Ikeda Shun、Hata Asuka、Shiozawa Yusuke、Kon Ayana、Ogawa Seishi、Suzuki Kenji、Hakuno Fumihiko、Takahashi Shin-Ichiro、Kataoka Naoyuki
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 10 ページ: 1-8
  • DOI: 10.3389/fgene.2019.00338
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent mutations that converge on the NFKBIZ pathway in ulcerative colitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi Nobuyuki et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 577 号: 7789 ページ: 260-265
  • DOI: 10.1038/s41586-019-1856-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of disease progression in MLL-rearranged AML. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotani S, Yoda A, Kon A, Kataoka K, Ochi Y, Shiozawa Y, Hirsch C, Takeda J, Ueno H, Yoshizato T, Yoshida K, Nakagawa MM, Nannya Y, Kakiuchi N, Yamauchi T, Aoki K, Shiraishi Y, Miyano S, Maeda T, Maciejewski JP, Takaori-Kondo A, Ogawa S, Makishima H.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 号: 3 ページ: 612-624
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0253-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The functional role of compound DDX41 germline and somatic R525H mutations in the development of myeloid neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Kon A, Nakagawa MM, Inagaki R, Kataoka K, Ochi Y, Makishima H, Nakayama M, Koseki H, Nannya Y, Ogawa S
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The functional characterization of compound DDX41 germline and somatic R525H mutations in the development of myeloid malignancies (2020)
  • 著者名/発表者名: Kon A, Nakagawa MM, Inagaki R, Kataoka K, Ochi Y, Makishima H, Nakayama M, Koseki H, Nannya Y, Ogawa S
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Functional characterization of compound DDX41 germline and somatic R525H mutations in the development of myeloid malignancies (2020)
  • 著者名/発表者名: Kon A, Nakagawa MM, Inagaki R, Kataoka K, Ochi Y, Makishima H, Nakayama M, Koseki H, Nannya Y, Ogawa S
  • 学会等名: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Biological characterization of the U2af1 S34F mutation in the pathogenesis of myelodysplasia (2019)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Yasuhito Nannya, Keisuke Kataoka, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Masashi Sanada, Hideki Makishima, Marshall Masahiro Nakagawa, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 24th Congress of the European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] The role of compound DDX41 germline and somatic mutations in myeloid neoplasms (2019)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masahiro Marshall Nakagawa, Yasuhito Nannya, Keisuke Kataoka, Yotaro Ochi, June Takeda, Kenichi Yoshida, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Hideki Makishima, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] STAG2 mutations alter epigenic and transcriptional dynamics in myeloid neoplasms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon
  • 学会等名: Meeting of Leukemic and Hematopoietic Stem Cells in Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] スプライシング因子変異による骨髄異形成症候群発症の分子病態の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon
  • 学会等名: 日本癌学会総会
• [学会発表] Functional analysis of DDX41 germline and somatic mutations in myeloid neoplasms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, June Takeda, Keisuke Kataoka, Kenichi Yoshida, Masahiro Marshall Nakagawa, Tetsuichi Yoshizato, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Hideki Makishima, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 日本癌学会総会
• [学会発表] Functional analysis of DDX41 germline and somatic mutations in myeloid neoplasms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, June Takeda, Keisuke Kataoka, Kenichi Yoshida, Masahiro Marshall Nakagawa, Tetsuichi Yoshizato, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Hideki Makishima, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Biological characterization of the U2af1 S34F mutation in the pathogenesis of myelodysplasia (2018)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Yasuhito Nannya, Marshall Masahiro Nakagawa, Keisuke Kataoka, Masashi Sanada, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Seishi Ogawa
  • 学会等名: 60th ASH Annual Meeting
  • 国際学会