染色体転座由来スーパーエンハンサー活性化による白血病発症機構解明

• 研究課題/領域番号: 18K16090
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 久保田 翔 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特定事業研究員 (70747831)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: BPDCN / エンハンサー / エピジェネティクス / 白血病 / 染色体転座 / スーパーエンハンサー / エピゲノム / RUNX2 / MYC / Super-enhancer / enhancer hijacking

研究成果の概要

芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍(BPDCN)は、pDCに類似した表現形・遺伝子発現様式を持つ急性骨髄性白血病の一亜形である。従来の抗がん剤治療には抵抗性で生命予後は不良であり、その病態は未だ明らかでない。申請者は、BPDCNに特異的に認める染色体転座t(6;8)によって、強力ながん遺伝子であるc-MYCとpDC分化に重要なRUNX2のエンハンサー領域が相互転座していることを見出した。申請者が新たに同定した転座由来がん特異的スーパーエンハンサー活性化によるBPDCNの発症機構を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん遺伝子MYCの活性化機構として、従来、MYC遺伝子増幅や染色体転座によるプロモーターの置換が知られていた。また、組織特異的なエンハンサーが異常に活性化する膵臓がん、大腸がんや急性リンパ性白血病の場合もある。本研究では、染色体相互転座によって、c-MYCエンハンサーがRUNX2を、RUNX2スーパーエンハンサーがc-MYC発現を異常に活性化する機構を明らかにした。こうした染色体転座によって交換・活性化されたがん特異的エンハンサーによるBPDCN発症機構の解明は、MYCの新規活性化機構だけに限らず、新たながん発症メカニズムの視点を与えた独創的な研究である。

研究成果

• [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)
• [国際共同研究] Universiti Malaysia Sarawak(マレーシア)
• [雑誌論文] Overexpression of RUNX3 Represses RUNX1 to Drive Transformation of Myelodysplastic Syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo-Nakano Takako、Kubota Sho、Bai Jie、Hamashima Ai、Morii Mariko、Sun Yuqi、Katagiri Seiichiro、Iimori Mihoko、Kanai Akinori、Tanaka Daiki、Oshima Motohiko、Harada Yuka、Ohyashiki Kazuma、Iwama Atsushi、Harada Hironori、Osato Motomi、Sashida Goro
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 12 ページ: 2523-2536
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3167
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Low prevalence of the BCR-ABL1 fusion gene in a normal population in southern Sarawak. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuan JW, Su AT, Tay SP, Fong IL, Kubota S, Su'ut L, Osato M, Sashida G.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 号: 2 ページ: 217-224
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02768-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lineage-specific RUNX2 super-enhancer activates MYC via a chromosomal translocation and promotes the development of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubota S, Tokunaga K, Umezu T, Yokomizo-Nakano T, Oshima M, Tan KT, Yang H, Kanai A. Iwanaga E, Asou N, Maeda T, Nakagata N. Ito T, Iwama A. Ohyashiki K, Osato M, Sashida G.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 1653-1653
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09710-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ascl1-induced Wnt11 regulates neuroendocrine differentiation, cell proliferation, and E-cadherin expression in small-cell lung cancer and Wnt11 regulates small-cell lung cancer biology (2019)
  • 著者名/発表者名: Tenjin Yuki、Kudoh Shinji、Kubota Sho、Yamada Tatsuya、Matsuo Akira、Sato Younosuke、Ichimura Takaya、Kohrogi Hirotsugu、Sashida Goro、Sakagami Takuro、Ito Takaaki
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 99 号: 11 ページ: 1622-1635
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0277-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The age-specific induction of MLL-AF9 regulates the leukemic transformation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Maeda, Sho Kubota, Yuqi Sun, Kimi Araki, Motomi Osato, and Goro Sashida
  • 学会等名: 日本血液学会
• [学会発表] 樹状細胞特異的RUNX2スーパーエンハンサーによるMYCの活性化を介したBPDCNの発症メカニズムの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保田翔, 梅津知宏, 岩間厚志, 大屋敷一馬, 大里元美, 指田吾郎
  • 学会等名: 第７７回日本癌学会学術総会