樹状細胞サブセットによるGVHD制御機構の解明とその応用

• 研究課題/領域番号: 18K16096
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 福田 有里 和歌山県立医科大学, 医学部, 特別研究員 (40770847)
• 研究期間 (年度): 2019-02-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 樹状細胞 / がん免疫 / 移植片対宿主病 / ケモカイン受容体 / 自己炎症性疾患 / 細胞傷害性T細胞 / 抗体 / 遺伝子改変マウス / ケモカイン

研究開始時の研究の概要

本研究では、細胞障害性T細胞の分化誘導能が強い樹状細胞サブセットXCR1+DCが、GVHDなどの炎症病態にどのように関与するのか明らかにするとともに、XCR1+DCを標的とした免疫制御手段の確立を試みる。このために、XCR1+DCの動態を蛍光により追跡できるマウス、XCR1+DCを誘導的あるいは恒常的に欠失できるマウスを用いた解析を行う。また、ケモカインXCL1と抗原の融合タンパクを作成し、XCR1+DCに抗原をターゲッティングさせることにより、有効な免疫応答が誘導できるかどうか検討する。

研究成果の概要

樹状細胞は機能的特性の異なる様々なサブセットから構成されている。本研究では、ケモカイン受容体XCR1を発現する樹状細胞(XCR1+DC)に関する独自の遺伝子改変マウスを用いて、XCR1+DCへがん抗原を送達させることにより有効な抗がん免疫が得られること、移植片対宿主病（GVHD）におけるXCR1+DCの役割を示すと共に、樹状細胞によるI型インターフェロン産生を制御する新たな機構を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、樹状細胞がいろんな細胞集団から構成されていることがわかってきているが、まだ臨床への応用に関しては十分とは言えない。今回、特に、XCR1+DCに関する遺伝子改変マウスを用いて、XCR1+DCという樹状細胞サブセットへの抗原送達により有効な抗がん療法の可能性を示したことは、XCR1+DCに関する遺伝子改変マウスが樹状細胞研究に有用であることを示すと同時に、抗がん免疫療法に関して新たな方向性を提示した点で社会的意義も大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Augmentation of STING‐induced type I interferon production in COPA syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Takashi、Yamamoto Masaki、Honda Yoshitaka、Orimo Takashi、Sasaki Izumi、Murakami Kohei、Hemmi Hiroaki、Fukuda‐Ohta Yuri、Isono Kyoichi、Takayama Saki、Nakamura Hidenori、Otsuki Yoshiro、Miyamoto Toshiaki、Takita Junko、Yasumi Takahiro、Nishikomori Ryuta、Matsubayashi Tadashi、Izawa Kazushi、Kaisho Tsuneyasu
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: in press 号: 11 ページ: 2105-2115
  • DOI: 10.1002/art.41790
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anticancer effects of chemokine-directed antigen delivery to a cross-presenting dendritic cell subset with immune checkpoint blockade (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto Y, Hemmi H, Katsuda M, Miyazawa M, Kitahata Y, Miyamoto A, Nakamori M, Ojima T, Matsuda K, Nakamura M, Hayata K, Fukuda-Ohta Y, Sugiyama M, Ohta T, Orimo T, Okura S, Sasaki I, Tamada K, Yamaue H, Kaisho T.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 122 号: 8 ページ: 1185-1193
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0757-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The mechanism of action of Spi-B in the transcriptional activation of the interferon-α4 gene. (2020)
  • 著者名/発表者名: R. Miyazaki, H. Saiga, T. Kato, T. Bakoshi, R. Senba, A. Shintani, M. Suzuki, K. Takao, I. Sasaki, A. Iizuka, M. Sugiyama, N. Iwami, Y. Fukuda-Ohta, H. Hemmi, T. Tanaka, M. Miyake, T. Kaisho, K. Hoshino.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 30;525 号: 2 ページ: 477-482
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.101
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cholera toxin B induces interleukin-1β production from resident peritoneal macrophages through the pyrin inflammasome as well as the NLRP3 inflammasome (2019)
  • 著者名/発表者名: Orimo T, Sasaki I, Hemmi H, Ozasa T, Fukuda-Ohta Y, Ohta T, Morinaka M, Kitauchi M, Yamaguchi T, Sato Y, Tanaka T, Hoshino K, Katayama KI, Fukuda S, Miyake K, Yamamoto M, Satoh T, Furukawa K, Kuroda E, Ishii KJ, Takeda K, Kaisho T
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 657-668
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Programmed cell death ligand 1 disruption by clustered regularly interspaced short palindromic repeats/Cas9‐genome editing promotes antitumor immunity and suppresses ovarian cancer progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Yahata T, Mizoguchi M, Kimura A, Orimo T, Toujima S, Kuninaka Y, Nosaka M, Ishida Y, Sasaki I, Fukuda‐Ohta Y, Hemmi H, Iwahashi N, Noguchi T, Kaisho T, Kondo T, Ino K
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1279-1292
  • DOI: 10.1111/cas.13958
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 遺伝性炎症性疾患COPA症候群の分子基盤の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中日尚子、林茉里、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • 学会等名: 第88回和歌山医学会総会（WEB開催）
• [学会発表] 遺伝性炎症性疾患COPA症候群のモデルマウスの樹立とその解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 張江伊水、滝沢優子、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • 学会等名: 第88回和歌山医学会総会（WEB開催）
• [学会発表] 自然免疫応答における小胞体ストレスセンサ ー IREla の機能的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三並桃花、石田エヴァ如月、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • 学会等名: 第88回和歌山医学会総会（WEB開催）
• [学会発表] Impaired development of myeloid cells in mice carrying a patient-derived proteasome subunit mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: 邊見弘明、折茂貴是、佐々木泉、加藤喬、大田(福田)有里、金城紀子、濱田聡、木下晃、吉浦孝一郎、大西秀典、金澤伸雄、改正恒康
  • 学会等名: 第3回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 複合免疫不全症を来す新規LIG4症候群モデルマウスは炎症性腸疾患を自然発症する (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村志宣、山下友佑、大田（福田）有里、小笹俊哉、金澤伸雄、安岡弘直, 邊見弘明, 大島孝一、改正恒康、園木孝志
  • 学会等名: 第59回リンパ網内系学会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト疾患由来プロテアソームサブユニット突然変異導入マウスにおける樹状細胞分化障害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 邊見弘明、小笹俊哉、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、金澤伸雄、改正恒康
  • 学会等名: 第29回日本樹状細胞研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Lig4遺伝子改変マウスを用いた腸管免疫寛容破綻の病態解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村志宣、山下友佑、折茂貴是、大田（福田）有里、小笹俊哉、中嶋一貴、金澤伸雄、邊見弘明、大島孝一、改正恒康、園木孝志
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Defective dendritic cell and monocyte development in proteasome subunit mutant miceDefective dendritic cell and monocyte development in proteasome subunit mutant mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: H. Hemmi, T. Orimo, I. Sasaki, T. Kato, Y. Fukuda-Ohta, N. Kinjo, S. Hamada, A. Kinoshita, K. Yoshiura, H. Ohnishi, N. Kanazawa, T. Kaisho.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [備考] 新規抗がんワクチン開発 県立医大が成果を発表
  • URL: https://www.wakayamashimpo.co.jp/2020/03/20200317_92750.html
• [備考] 県立医科大研究チームが新がんワクチン開発
  • URL: https://www.hidakashimpo.co.jp/news1/2020/03
• [備考] 抗がん活性の強い樹状細胞へがん抗原ペプチドを選択的に送達させる新規抗がんワクチンの開発
  • URL: https://research-er.jp/articles/view/87282