蛋白欠損GPIによるインフラマソーム活性化：PIGT-PNHの自己炎症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 18K16097
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 村田 祥吾 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (80646034)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: PIGT-PNH / 蛋白欠損GPI / インフラマソーム / ＰＩＧＴ－ＰＮＨ

研究成果の概要

発作性夜間ヘモグロビン尿症 (PNH) の新しい病型として、20番染色体上のPIGT遺伝子の変異を原因とするPIGT-PNHが報告された。PIGT-PNHは典型的なPNHの症状に加えて自己炎症症状を伴う特徴があり、その機序としてNLRP3インフラマソームの活性化に着目した。PIGT-PNHではPIGA-PNHと異なり、蛋白質の付加がない蛋白欠損GPIが細胞膜表面に蓄積する。PIGT-PNH患者検体、PIGT-KO THP-1細胞株を用いて検討した結果、蛋白欠損GPIが補体系ならびにインフラマソーム活性化に関与し、PIGT-PNHにおいて自己炎症症状を引き起こす可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、PIGT-PNHに特異的な自己炎症症状を蛋白欠損GPIの蓄積によるNLRP3インフラマソーム活性化に起因するものと想定し、その分子機序の解明を行った。本研究の成果は今後のインフラマソーム研究において新たな知見を提供するものである。実臨床では、原因不明の自己炎症性疾患の診断に際し、PIGT-PNHを鑑別に挙げる一助となり、病型を同定することで適切な治療の提供に貢献できる。また、自己炎症性疾患の分子病態を標的とした治療法の開発にも貢献できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Soluble NKG2D Ligands Are Potential Biomarkers and Sentinels of Immune-Mediated Bone Marrow Injury in Bone Marrow Failure Syndromes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murata S, Mushino T, Hosoi H, Kuriyama K, Nishikawa A, Nagakura S, Horikawa K, Yonemura Y, Nakakuma H, Sonoki T, Hanaoka N.
  • 雑誌名: Acta Haematol. 巻: 143(1) 号: 1 ページ: 33-39
  • DOI: 10.1159/000500657
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complement and inflammasome overactivation mediates paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with autoinflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hochsmann B, Murakami Y, Osato M, Knaus A, Kawamoto M, Inoue N, Hirata T, Murata S, Anliker M, Eggermann T, Jager M, Floettmann R, Hollein A, Murase S, Ueda Y, Nishimura JI, Kanakura Y, Kohara N, Schrezenmeier H, Krawitz PM, Kinoshita T.
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Investigation 巻: 129 号: 12 ページ: 5123-5136
  • DOI: 10.1172/jci123501
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著