EZH1/2二重阻害による骨髄腫幹細胞を標的とした革新的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K16101
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 九州大学 (2020); 国立研究開発法人国立がん研究センター (2018-2019)
• 研究代表者: 中川 亮 九州大学, 大学病院, 学術研究員 (20808878)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: EZH1/2 / 骨髄腫幹細胞 / Side population / WNT/β-catenin / PRC2 / WNT/β-cateninシグナル / 多発性骨髄腫 / 癌幹細胞 / ヒストンメチル化酵素

研究成果の概要

細胞株およびマウスモデルを用いた検討で、EZH1/2二重阻害剤が骨髄腫幹細胞を標的とした治療として妥当であることを明らかとした。また、この阻害剤に対して、骨髄腫細胞株およびPDXモデルは高い感受性を示した。作用メカニズムについては、幹細胞性維持に重要なWNT/β-cateninシグナルに着目し、これらの遺伝子がEZH1/2のダイレクトターゲットであることを明らかにした。さらに、WNT関連遺伝子の発現上昇により、自己複製能の低下および細胞増殖抑制がもたらされることを突き止めた。
本研究を通じて、EZH1/2の分子生物学的機能を解明し、開発中のEZH1/2二重阻害剤の非臨床POCを概ね取得できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究を通じて、多発性骨髄腫におけるEZH1/2の機能について解明を進めた。研究代表者は、EZH2だけではなくEZH1/2のいずれもが幹細胞性の維持に重要であることを見出し、実際にEZH1/2二重阻害剤を投与することで幹細胞性が失われることを証明している。また、研究代表者らが共同開発したEZH1/2二重阻害剤は、既存のEZH2特異的阻害剤と比較して極めて治療効果が高く、明確な優位性がある。この阻害剤は骨髄腫幹細胞を標的とすることから、再発・難治例に対しても治癒を見込める有効な治療となる可能性があり、今後は企業治験や医師主導治験を通じた臨床応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] CDKN1C‐mediated growth inhibition by an EZH1/2 dual inhibitor overcomes resistance of mantle cell lymphoma to ibrutinib (2021)
  • 著者名/発表者名: Kagiyama Yuki、Fujita Shuhei、Shima Yutaka、Yamagata Kazutsune、Katsumoto Takuo、Nakagawa Makoto、Honma Daisuke、Adachi Nobuaki、Araki Kazushi、Kato Ayako、Inaki Koichiro、Ono Yoshimasa、Fukuhara Suguru、Kobayashi Yukio、Tobinai Kensei、Kitabayashi Issay
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 2314-2324
  • DOI: 10.1111/cas.14905
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 造血器腫瘍におけるEZH1/2を標的とした新規治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川 亮, 北林 一生
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 24 ページ: 704-710
  • NAID: 40022108694
• [雑誌論文] Dual inhibition of enhancer of zeste homolog 1/2 overactivates WNT signaling to deplete cancer stem cells in multiple myeloma (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Makoto、Fujita Shuhei、Katsumoto Takuo、Yamagata Kazutsune、Ogawara Yoko、Hattori Ayuna、Kagiyama Yuki、Honma Daisuke、Araki Kazushi、Inoue Tatsuya、Kato Ayako、Inaki Koichiro、Wada Chisa、Ono Yoshimasa、Yamamoto Masahide、Miura Osamu、Nakashima Yasuharu、Kitabayashi Issay
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 1 ページ: 194-208
  • DOI: 10.1111/cas.13840
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncogenic roles of enhancer of zeste homolog 1/2 in hematological malignancies (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Makoto、Kitabayashi Issay
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 8 ページ: 2342-2348
  • DOI: 10.1111/cas.13655
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Dual inhibition of EZH1/2 depletes stem cells and over-activates WNT signaling in multiple myeloma (2018)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakagawa, Takuo Katsumoto, Kazutsune Yamagata, Yoko Ogawara, Ayuna Hattori, Yukiko Aikawa, Daisuke Honma, Kazushi Araki, Tatsuya Inoue, Ayako Kato, Koichiro Inaki, Chisa Wada, Yoshimasa Ono, Yasuharu Nakashima, Issay Kitabayashi
  • 学会等名: 第16回幹細胞シンポジウム