骨髄腫細胞のメタボリックシフトに及ぼすHDAC1/3の役割と新規治療戦略の創出

• 研究課題/領域番号: 18K16118
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 原田 武志 徳島大学, 病院, 特任助教 (10618359)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 血液腫瘍学 / 腫瘍メタボリズム / HDAC / Cancer metabolism

研究成果の概要

本研究では、多発性骨髄腫におけるクラスI ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の治療標的としての意義を検討した。骨髄腫細胞において、未治療群またはHDAC3抑制群と比較して、HDAC1抑制では、骨髄腫細胞の生存増殖においてマスター転写因子IRF4と代謝調節因子PIM2の発現低下に繋がることを明らかにした。PIM2の構成的な発現にはHDAC1-IRF4経路が重要であること、腫瘍微小環境からの外的因子により、内在的経路とは別にPIM2は一層発現を高めること、これらの制御機構を標的とするクラスI HDAC阻害薬とPIM阻害薬の併用療法がin vitroおよびin vivoで有効であることを実証した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HDACは遺伝子発現抑制に働くエピゲノム因子として知られているが、骨髄腫細胞では、HDAC1が高発現しているにも関わらず、腫瘍では種々の遺伝子が高発現している。本研究では、骨髄腫細胞でHDAC1によるIRF4およびPIM2の発現維持機構の一端を解明し、HDAC1による遺伝子発現制御に関する新たな知見を提唱した点に学術的意義がある。また、骨髄腫に対するクラスI HDACとPIMを標的とする併用療法の開発を行い、HDACアイソフォームの役割を明らかにしながらメタボリックシフトを標的とする治療法の開発に繋げた本研究は、他の悪性疾患にも応用可能な研究であり、社会的意義を有すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] PD-L1 upregulation in myeloma cells by panobinostat in combination with interferon-γ. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasa Masami、Harada Takeshi、Oda Asuka、Bat-Erdene Ariunzaya、Teramachi Jumpei、Tenshin Hirofumi、Ashtar Mohannad、Oura Masahiro、Sogabe Kimiko、Udaka Kengo、Fujii Shiro、Nakamura Shingen、Miki Hirokazu、Kagawa Kumiko、Ozaki Shuji、Abe Masahiro
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 号: 20 ページ: 1903-1917
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting histone deacetylase 3 (HDAC3) in the bone marrow microenvironment inhibits multiple myeloma proliferation by modulating exosomes and IL-6 trans-signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Ho Matthew、Chen Tianzeng、Liu Jiye、Dowling Paul、Hideshima Teru、Zhang Li、Morelli Eugenio、Camci-Unal Gulden、Wu Xinchen、Tai Yu-Tzu、Wen Kenneth、Samur Mehmet、Schlossman Robert L.、Mazitschek Ralph、Kavanagh Emma L.、Lindsay Sinead、Harada Takeshi、McCann Amanda、Anderson Kenneth C.、O’Gorman Peter、Bianchi Giada
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 34 号: 1 ページ: 196-209
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0493-x
  • NAID: 120006999404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Class 1 HDAC and HDAC6 inhibition inversely regulates CD38 induction in myeloma cells via interferon-α and ATRA (2018)
  • 著者名/発表者名: Bat-Erdene Ariunzaya、Nakamura Shingen、Oda Asuka、Iwasa Masami、Teramachi Jumpei、Ashtar Mohannad、Harada Takeshi、Miki Hirokazu、Tenshin Hirofumi、Hiasa Masahiro、Fujii Shiro、Sogabe Kimiko、Oura Masahiro、Udaka Kengo、Kagawa Kumiko、Yoshida Sumiko、Aihara Ken-ichi、Kurahashi Kiyoe、Endo Itsuro、Abe Masahiro
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 969-974
  • DOI: 10.1111/bjh.15673
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The novel therapeutic strategy targeting the HDAC1-IRF4-PIM2 pathway in myeloma cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Oda A, Tenshin H, Teramachi J, Oura M, Sogabe K, Iwasa M, Fujii S, Nakamura S, Miki H, Kagawa K, Hideshima T, Anderson KC, Abe M.
  • 学会等名: The 44rd Annual Meeting of the Japanese Society of Myeloma
• [学会発表] Targeting myeloma metabolisoms regulated by HDAC1-IRF4 axis can be a novel therapeutic strategy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Oda A, Tenshin H, Teramachi J, Oura M, Sogabe K, Fujii S, Nakamura S, Miki H, Kagawa K, Ozaki S, Hideshima T, Anderson KC, Abe M.
  • 学会等名: The 17th International Myeloma Workshop
• [学会発表] 多発性骨髄腫におけるHDACアイソフォームの役割とその選択的阻害による治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田武志
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Novel therapeutic rationale for targeting HDAC1 and PIM2 in multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Oda A, Ohguchi H, Grondin Y, Tenshin H, Hiasa M, Teramachi J, Oura M, Sogabe K, Fujii S, Nakamura S, Miki H, Kagawa K, Ozaki S, Hideshima T, Anderson KC, Abe M.
  • 学会等名: The 61th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] HDAC1/3 inhibition disrupts the IRF4-Pim-2 pathway to induce effective myeloma cell death (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Oda A, Teramachi J, Bat-Erdene A, Iwasa M, Maeda Y, Nakamura S, Oura M, Fujii S, Miki H, Kagawa K, Hideshima T, Anderson KC, Abe M
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the Japanese Society of Myeloma
• [学会発表] Selective inhibition of class-I HDAC induces myeloma cell death through targeting IRF4-Pim-2 axis (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Oda A, Teramachi J, Bat-Erdene A, Iwasa M, Oura M, Nakamura S, Kagawa K, Okamoto Y, Sogabe K, Fujii S, Miki H, Ozaki S, Hideshima T, Anderson KC, Abe M
  • 学会等名: The 9th JSH International Symposium 2018 in Kyoto
• [学会発表] Roles of HDAC1 and HDAC3 as therapeutic targets against myeloma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada T
  • 学会等名: The 80th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 招待講演
• [学会発表] The critical role of the HDAC1-IRF4-Pim-2 axis in myeloma cell growth and survival: therapeutic impacts of targeting the HDAC1-IRF4-Pim-2 axis (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Oda A, Grondin Y, Teramachi J, Bat-Erdene A, Iwasa M, Oura M, Nakamura S, Kagawa K, Okamoto Y, Sogabe K, Fujii S, Miki H, Ozaki S, Hideshima T, Anderson KC, Abe M
  • 学会等名: The 60th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会