HTLV-1とヒトゲノムのキメラトランスクリプトによるATL発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 18K16122
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 佐賀大学 (2019); 熊本大学 (2018)
• 研究代表者: 勝屋 弘雄 佐賀大学, 医学部, 助教 (80632041)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 成人T細胞白血病・リンパ腫 / HTLV-1 / キメラトランスクリプト / 次世代シークエンス解析 / 次世代シークエンシング / 成人T細胞白血病-リンパ腫

研究成果の概要

HTLV-1組み込み部位特異的なウイルスとヒトゲノムのキメラトランスクリプトが成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）クローンの選択性に関与していると仮説を立て研究を行った。30例のATL患者の末梢血でのRNA解析で、21例においてキメラトランスクリプト発現を確認した。キメラトランスクリプトの定量PCRでは、半数の検体でウイルスRNAであるHBZと同等か、それ以上の発現を認めた。in vitroの実験で限界希釈によるHTLV-1感染細胞のクローニングを施行し、最終的に10個の感染クローンを分離した。これらの細胞増殖解析では非感染クローンと比較して有意に細胞増殖が亢進しているクローンを同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HTLV-1感染者のうち約5%のみで予後不良である成人T細胞白血病・リンパ腫(ATL)を発症する。わずか5%の感染者の体内で、どのようにATLクローンが選択されるかは、いまだに不明である。我々は組み込み部位特異的なキメラトランスクリプトが、多くのATLクローンで存在していることを確認した。またHTLV-1感染させたJurkat細胞株を用いたin vitroの研究でもキメラトランスクリプトの存在が確認され、感染クローン毎に増殖速度が異なっていることが確認された。ウイルスとホストのキメラトランスクリプトが新たなATLの発症機序の一つである可能性を示唆した。

研究成果

• [国際共同研究] インペリアル大学/医学部免疫学/Charles Bangham教授研究室(英国)
• [雑誌論文] HIV-1 DNA-capture-seq is a useful tool for the comprehensive characterization of HIV-1 provirus (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwase Saori C.、Miyazato Paola、Katsuya Hiroo、Islam Saiful、Yang Benjy Tan Jek、Ito Jumpei、Matsuo Misaki、Takeuchi Hiroaki、Ishida Takaomi、Matsuda Kouki、Maeda Kenji、Satou Yorifumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 12326-12326
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48681-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Nature of the HTLV-1 Provirus in Naturally Infected Individuals Analyzed by the Viral DNA-Capture-Seq Approach (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuya H, Islam S, Tan, Ito J, Miyazato P, Matsuo, Inada Y, Iwase, Uchiyama Yoshikazu、Hata Hiroyuki、Sato T, Yagishita N, Araya N, Ueno T, Nosaka K, Tokunaga M, Yamagishi M, Watanabe T, Uchimaru K, Fujisawa J-i, Utsunomiya A, Yamano Y, Satou Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 3 ページ: 724-735
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.09.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HTLV-1 contains a high CG dinucleotide content and is susceptible to the host antiviral protein ZAP (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyazato Paola、Matsuo Misaki、Tan Benjy J. Y.、Tokunaga Michiyo、Katsuya Hiroo、Islam Saiful、Ito Jumpei、Murakawa Yasuhiro、Satou Yorifumi
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 16 号: 1 ページ: 38-38
  • DOI: 10.1186/s12977-019-0500-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphatidylinositol 3-kinase-δ (PI3K-δ) is a potential therapeutic target in adult T-cell leukemia-lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Hiroo、Cook Lucy B. M.、Rowan Aileen G.、Satou Yorifumi、Taylor Graham P.、Bangham Charles R. M.
  • 雑誌名: Biomarker Research 巻: 6 号: 1 ページ: 24-24
  • DOI: 10.1186/s40364-018-0138-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The presence and possible role of virus-host chimeric transcripts in adult T-cell leukemia-lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuya H, Miyazato P, Islam S, Tan BJY, Inada Y, Matsuo M, Ueno T, Tokunaga M, Hata H, Yamagishi M, Fujisawa J, Watanabe T, Uchimaru K, Utsunomiya A, Kimura S, Satou Y.
  • 学会等名: 62nd Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] ウイルスDNA カプチャーシークエンスはウイルス関連ヒト悪性腫瘍の病原性解明に有用である：HTLV-1 を例として (2019)
  • 著者名/発表者名: 勝屋弘雄、イスラムサイフル、タンベンジー、伊東潤平、宮里パオラ、内山良一、畑裕之、佐藤和雄、八木下尚子、新谷奈津美、上野孝治、野坂生郷、徳永雅仁、山岸誠、渡邉俊樹、内丸薫、藤澤順一、宇都宮與、山野嘉久、佐藤賢文
  • 学会等名: 第17 回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] The nature of HTLV-1 provirus in naturally infected individuals analyzed by viral DNA-capture-seq approach. (2019)
  • 著者名/発表者名: 勝屋弘雄、イスラムサイフル、タンベンジー、伊東潤平、宮里パオラ、内山良一、畑裕之、佐藤和雄、八木下尚子、新谷奈津美、上野孝治、野坂生郷、徳永雅仁、山岸誠、渡邉俊樹、内丸薫、藤澤順一、宇都宮與、山野嘉久、佐藤賢文
  • 学会等名: 第59回日本リンパ網内系学会総会
• [学会発表] The presence and possible role of virus-host chimeric transcripts in HTLV-1-infected cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: 勝屋弘雄、宮里パオラ、イスラムサイフル、タンベンジー、稲田由紀、松尾美沙希、上野孝治、徳永雅仁、畑裕之、山岸誠、藤澤順一、渡邉俊樹、内丸薫、宇都宮與、木村晋也、佐藤賢文
  • 学会等名: 第81回日本血液学会総会
• [学会発表] The nature of HTLV-1 provirus in infected individuals analyzed by HTLV-1 DNA capture sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: 勝屋弘雄、イスラム サイフル、宮里パオラ、タンベンジー・ジェック・ヤング、岩瀬早織、松尾美沙希、佐藤知雄、野坂生郷、徳永雅仁、宇都宮與、山岸誠、内丸薫、渡邉俊樹、山野嘉久、佐藤賢文
  • 学会等名: 第59回日本リンパ網内系学会総会
• [学会発表] The nature of HTLV-1 provirus in infected individuals analyzed by HTLV-1 DNA capture sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: 勝屋弘雄、イスラム サイフル、宮里パオラ、タンベンジー・ジェック・ヤング、岩瀬早織、松尾美沙希、佐藤知雄、野坂生郷、徳永雅仁、宇都宮與、山岸誠、内丸薫、渡邉俊樹、山野嘉久、佐藤賢文
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1内に存在する新規エンハンサー領域の分子メカニズム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松尾美沙希、上野孝治、宮里パオラ、勝屋弘雄、徳永雅仁、野坂生郷、宇都宮與、藤澤順一、佐藤賢文
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1-infected Asymptomatic Carriers versus ATL PBMCs: A Single-Cell Transcriptional Profiling Approach (2018)
  • 著者名/発表者名: Benjy Tan Jek Yang, Katsuya Hiroo, Miyazato Paola, Uchiyama Yoshikazu, Sakurai Yasushi, Satou Yorifumi
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Possible role of ZC3HAV1 protein in the post-transcriptional regulation of HTLV-1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Paola Miyazato, Benjy Tan Jek Yang, Michiyo Tokunaga, Hiroo Katsuya, Misaki Matsuo, Junpei Ito, Yasuhiro Murakawa, Yorifumi Satou
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [備考] 熊本大学エイズ学研究センター 佐藤研究室WEBサイト
  • URL: http://www.caids.kumamoto-u.ac.jp/satou/index.html