解糖系酵素ピルビン酸キナーゼM2による炎症性疾患の制御

• 研究課題/領域番号: 18K16136
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 白井 剛志 東北大学, 大学病院, 助教 (20646997)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 細胞内代謝 / PKM2 / マクロファージ / 解糖系 / ピルビン酸キナーゼM2 / 膠原病 / 炎症性疾患

研究成果の概要

がん細胞特異的に発現するとされてきたピルビン酸キナーゼM2(PKM2)は、活性化した免疫細胞においても向炎症性を制御する。PKM2の低分子活性化剤を用いてPKM2オリゴマーの免疫細胞における機能を検討するため、PKM2低分子活性薬による向炎症性への修飾効果を評価した。これらの実験によりPKM2オリゴマーが、M1マクロファージの活性化を制御する事、またT細胞分化にも関与し、モデルマウスではlpr細胞を制御する事、またヒト検体ではT細胞の特定のサブタイプにおける分化に関わっており、膠原病における免疫フェノタイプに関連する可能性があることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん細胞において重要と考えられてきた酵素であるピルビン酸キナーゼM2（PKM2）が、免疫システムの活性化においても重要な役割を果たしていることが明らかになった。これにより、免疫細胞の異常活性化が原因となる膠原病を含む自己免疫疾患において、がん細胞と同様の細胞代謝を標的とする治療方法が有用である可能性が示唆されるとともに、がん細胞周囲の免疫反応においても機能している可能性が考慮される。

研究成果

• [雑誌論文] The feasible maintenance dose of corticosteroid in Takayasu arteritis in the era of biologic therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirai T、Sato H、Fujii H、Ishii T、Harigae H
  • 雑誌名: Scandinavian Journal of Rheumatology 巻: Mar 17 号: 6 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/03009742.2021.1881155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct autoantibodies against endothelial protein C receptor in ulcerative colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirai Tsuyoshi、Kakuta Yoichi、Fujii Hiroshi
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: Mar 号: 5 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.03.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon α Enhances B Cell Activation Associated With FOXM1 Induction: Potential Novel Therapeutic Strategy for Targeting the Plasmablasts of Systemic Lupus Erythematosus (2021)
  • 著者名/発表者名: Akita Kanae、Yasaka Ken、Shirai Tsuyoshi、Ishii Tomonori、Harigae Hideo、Fujii Hiroshi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 498703-498703
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.498703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Migratory Aortitis Associated with Granulocyte-colony-stimulating Factor (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirai Tsuyoshi、Komatsu Hiroka、Sato Hiroko、Fujii Hiroshi、Ishii Tomonori、Harigae Hideo
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 12 ページ: 1559-1563
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4331-19
  • NAID: 130007854988
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-06-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of two major autoantigens negatively regulating endothelial activation in Takayasu arteritis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mutoh T, Shirai T, Ishii T, Shirota Y, Fujishima F, Takahashi F, Kakuta Y, Kanazawa Y, Masamune A, Saiki Y, Harigae H, Fujii H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15088-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comment on: Aortarctia: a rare manifestation of relapsing polychondrits (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirai Tsuyoshi、Murakami Koji、Fujii Hiroshi、Ishii Tomonori、Harigae Hideo
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 59 号: 7 ページ: 1784-1785
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rheumatoid Arthritis After Cord Blood Cell Transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirai Tsuyoshi、Mori Yu、Izumiyama Takuya、Fujii Hiroshi、Ishii Tomonori、Harigae Hideo
  • 雑誌名: JCR: Journal of Clinical Rheumatology 巻: Jun 12 号: 7 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1097/rhu.0000000000001430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extranasal extranodal NK/T-cell lymphoma associated with systemic lupus erythematosus (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Satoshi、Fukuhara Noriko、Shirai Tsuyoshi、Ishii Tomonori、Ichinohasama Ryo、Harigae Hideo
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 号: 4 ページ: 592-596
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02914-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension in Systemic Sclerosis with Anticentriole Antibody. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Fujii H, Sugimura K, Shirai T, Hoshi Y, Fujita Y, Shirota Y, Ishii T, Shimokawa H, Harigae H.
  • 雑誌名: Case Rep Rheumatol. 巻: 2020 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1155/2020/1926908
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insufficient Use of Corticosteroids without Immunosuppressants Results in Higher Relapse Rates in Takayasu Arteritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Mutoh Tomoyuki、Shirai Tsuyoshi、Fujii Hiroshi、Ishii Tomonori、Harigae Hideo
  • 雑誌名: The Journal of Rheumatology 巻: 47 号: 2 ページ: 255-263
  • DOI: 10.3899/jrheum.181219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Four distinct clinical phenotypes of vasculitis affecting medium-sized arteries. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shirai T, Shirota Y, Fujii H, Ishii T, Harigae H.
  • 雑誌名: Scand J Rheumatol 巻: 48 号: 4 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/03009742.2018.1551965
  • 査読あり
• [雑誌論文] Takayasu Arteritis Coexisting with Sclerosing Osteomyelitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirai T, Hanaoka R, Goto Y, Kojima I, Ishii Y, Hoshi Y, Fujita Y, Shirota Y, Fujii H, Ishii T, Harigae H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 13 ページ: 1929-1934
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0329-17
  • NAID: 130007387190
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multicenter double-blind randomized controlled trial to evaluate the effectiveness and safety of bortezomib as a treatment for refractory systemic lupus erythematosus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Tanaka Y, Kawakami A, Saito K, Ichinose K, Fujii H, Shirota Y, Shirai T, Fujita Y, Watanabe R, Chiu SW, Yamaguchi T, Harigae H.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - 号: 6 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1432331
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Endothelial protein C receptor and scavenger receptor class B type 1 negatively regulate endothelial activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirai T, Mutoh T, Fujii H, Ishii T, Harigae H
  • 学会等名: EULAR 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 大型血管炎におけるステロイド寛解維持量の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 白井剛志, 武藤智之, 佐藤紘子, 藤井博司, 石井智徳, 張替秀郎
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Identification of endothelial proten C receptor and scavenger receptor class B type 1 as major autoantigens in Takayasu arteritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Shirai, Tomoyuki Mutoh, Tomonori Ishii, Hiroshi Fujii, Hideo Harigae
  • 学会等名: EULAR2019
  • 国際学会
• [学会発表] Endothelial Protein C Receptor and Scavenger Receptor Class B Type 1 Negatively Regulate Vascular Inflammation and Are Major Autoantigens in Takayasu Arteritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Mutoh, Tsuyoshi Shirai, Tomonori Ishii, Yuko Shirota, Hideo Harigae, Hiroshi Fujii
  • 学会等名: American College of Rheumatology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 生物学的製剤を使用した大型血管炎患者の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 白井剛志, 武藤智之, 藤田洋子, 藤井博司, 石井智徳, 平林泰彦, 張替秀郎
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会 ワークショップ
• [学会発表] High Prevalence of Vascular Surgery and Autoimmune Comorbidity in Takayasu Arteritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Shirai, Tomoyuki Muto, Yuko Shirota, Hiroshi Fujii, Tomonori Ishii, Hideo Harigae
  • 学会等名: American College of Rheumatology
  • 国際学会
• [学会発表] Insufficient Use of Corticosteroids Results in Higher Relapse in Takayasu Arteritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Muto, Tsuyoshi Shirai, Hiroshi Fujii, Tomonori Ishii, Hideo Harigae
  • 学会等名: American College of Rheumatology
  • 国際学会
• [学会発表] Autoantibodies and Clinical Outcomes in Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuko Shirota, Tomonori Ishii, Tsuyoshi Shirai, Hiroshi Fujii, Hideo Harigae
  • 学会等名: American College of Rheumatology
  • 国際学会
• [学会発表] Optimized Protocol for Extracorporeal Shock Wave Therapy on Digital Ulcers in Systemic Sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Ishii, Yasushi Kawaguchi, Osamu Ishikawa, Hiromitsu Takemori, Naruhiko Takasawa, Hitoshi Kobayashi, Yuichi Takahashi, Hidekata Yasuoka, Takao Kodera, Osamu Takai, Izaya Nakaya, Tomomasa Izumiyama, Hiroshi Fujii, Yukiko Kamogawa, Yuko Shirota, Tsuyoshi Shirai et al.
  • 学会等名: American College of Rheumatology
  • 国際学会
• [産業財産権] 炎症性腸疾患の診断方法、診断プローブ及び診断キット (2019)
  • 発明者名: 白井剛志, 藤井博司, 石井智徳, 張替秀郎ら
  • 権利者名: 白井剛志, 藤井博司, 石井智徳, 張替秀郎ら
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2019
• [産業財産権] 高安動脈炎の診断方法、診断マーカー及び診断キット (2018)
  • 発明者名: 白井剛志、藤井博司、石井智徳、張替秀郎
  • 権利者名: 白井剛志、藤井博司、石井智徳、張替秀郎
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 取得年月日: 2018
• [学会・シンポジウム開催] EULAR congress 2018 (2018)
• [学会・シンポジウム開催] ACR/ARHP 2018 (2018)