抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎の病態におけるCX3CL1-CX3CR1の重要性の検討

• 研究課題/領域番号: 18K16145
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 中嶋 蘭 (笹井蘭) 京都大学, 医学研究科, 助教 (10599525)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 皮膚筋炎 / 抗MDA5抗体 / フラクタルカイン / CX3CR1 / 単球 / 筋炎特異的自己抗体

研究成果の概要

抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎(DM)例の治療前血清中CX3CL1は同抗体陰性DM例と比べて有意に高値を示し、各種筋炎特異的自己抗体で分類される患者群間で比較しても、抗MDA5抗体陽性例ではCX3CL1の濃度が特に高かった。また重症例では、軽症例に比べて治療経過中にCX3CL1濃度が有意に上昇した。抗MDA5抗体陽性DM例の末梢血においてはnon-classical単球(CD14lowCD16++)が増加していたが、CX3CR1の発現量が低下していたことから、CX3CR1を介して単球が病変組織へ遊走し、組織においてマクロファージへ分化し、病態形成している可能性について病理組織学的に検討している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎は、膠原病の中でも最も予後不良な一群であり、急速進行性間質性肺炎を合併し短期間で死亡するリスクが高い。同疾患に対する治療は従来の免疫抑制薬を組み合わせて行われるが、未だに救命できない症例が存在し、新規治療法の開発が切に望まれている。病態背景には単球やマクロファージの異常活性化が示唆されるが、その機序は明らかではない。一方、ケモカインと細胞接着分子の2つの活性を持つCX3CL1とそのレセプターCX3CR1は単球の遊走や分化において重要な役割を果たすことが示唆されている。本病態にCX3CL1-CX3CR1が関与することを示すことができれば、新規治療戦略につながると考えた。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of plasma exchange in anti-MDA5-positive dermatomyositis with interstitial lung disease under combined immunosuppressive treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirakashi M, Nakashima R (Corresponding author), Tsuji H, Tanizawa K, Handa T, Hosono Y, Akizuki S, Murakami K, Hashimoto M, Yoshifuji H, Ohmura K, Mimori T.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) . 巻: 59 号: 11 ページ: 3284-3292
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter Prospective Study of the Efficacy and Safety of Combined Immunosuppressive Therapy With High-Dose Glucocorticoid, Tacrolimus, and Cyclophosphamide in Interstitial Lung Diseases Accompanied by Anti-Melanoma Differentiation-Associated Gene 5-Positive Dermatomyositis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuji H, Nakashima R, Hosono Y, Imura Y, Yagita M, Yoshifuji H, Hirata S, Nojima T, Sugiyama E, Hatta K, Taguchi Y, Katayama M, Tanizawa K, Handa T, Uozumi R, Akizuki S, Murakami K, Hashimoto M, Tanaka M, Ohmura K, Mimori T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 72 号: 3 ページ: 488-498
  • DOI: 10.1002/art.41105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum matrix metalloproteinase levels in polymyositis/dermatomyositis patients with interstitial lung disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka Yoshinari, Handa Tomohiro, Nakashima Ran, et al.
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: NA 号: 8 ページ: 1465-1473
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kez065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of myositis-specific autoantibodies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima R
  • 雑誌名: Immunol Med. 巻: 41 号: 3 ページ: 103-112
  • DOI: 10.1080/25785826.2018.1531188
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum neopterin as well as ferritin, soluble interleukin-2 receptor, KL-6 and anti-MDA5 antibody titer provide markers of the response to therapy in patients with interstitial lung disease complicating anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishioka A, Tsunoda S, Abe T, Yoshikawa T, Takata M, Kitano M, Matsui K, Nakashima R, Hosono Y, Ohmura K, Mimori T, Sano H.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: - 号: 5 ページ: 814-820
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1548918
  • 査読あり
• [学会発表] 筋炎治療戦略の新展開 臨床試験の結果から (2020)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 蘭
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 多発性筋炎/皮膚筋炎の特異的自己抗体と臨床像 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 蘭
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 身体所見と自己抗体検査 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 蘭
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗MDA5抗体陽性筋炎に対するアフェレシス (2020)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 蘭
  • 学会等名: 第41回日本アフェレシス学会
• [学会発表] Maintenance Therapy for Anti-MDA5-Positive Dermatomyositis Patients with Interstitial Lung Disease - Can They Achieve Drug-Free Remission ?- (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuneo Sasai, Ran Nakashima, Hideaki Tsuji, Shuji Akizuki, Kosaku Murakami, Motomu Hashimoto, Hajime Yoshifuji, Masao Tanaka, Koichiro Ohmura, Tsuneyo Mimori
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 特発性炎症性筋疾患におけるマネジメントと自己抗体 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 蘭
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会
• [学会発表] 成人皮膚筋炎における筋炎特異的自己抗体と間質性肺炎 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 蘭
  • 学会等名: 第29回日本小児リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗MDA5抗体陽性間質性肺炎合併皮膚筋炎患者に対するステロイド、タクロリムス、シクロフォスファミド併用療法の有効性と安全性に関する多施設前向き研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 辻 英輝, 中嶋 蘭, 細野 祐司, 井村 嘉孝, 八木田 正人, 吉藤 元, 平田 信太郎, 野島 崇樹, 杉山 英二, 八田 和大, 田口 義夫, 片山 昌紀, 秋月 修治, 村上 孝作, 橋本 求, 田中真生, 大村 浩一郎, 三森 経世
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Efficacy and Safety of Combined Immunosuppressive Therapy with High-Dose Glucocorticoid, Tacrolimus, and Cyclophosphamide in Interstitial Lung Disease Accompanied by Anti-MDA5-Positive Dermatomyositis -A Multicenter Prospective Study - (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Tsuji, Ran Nakashima, Yoshitaka Imura, Masato Yagita, Hajime Yoshifuji, Shintaro Hirata, Takaki Nojima, Eiji Sugiyama, Kazuhiro Hatta, Yoshio Taguchi, Masaki Katayama, Shuji Akizuki, Kosaku Murakami, Motomu Hashimoto, Masao Tanaka, Koichiro Ohmura, Tsuneyo Mimori
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2018 Annual Meeting
  • 国際学会
• [図書] リウマチ科：特発性炎症性筋疾患の予後予測因子 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笹井 恒雄, 谷口 雅司, 中嶋 蘭
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 内科：【検査値を読む2020】抗MDA5抗体 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 蘭
  • 総ページ数: 864
  • 出版者: 南江堂
• [図書] リウマチ科：IIMの診断・治療における自己抗体の意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 蘭
  • 出版者: 科学評論社