研究課題/領域番号 |
18K16148
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研究種目 |
若手研究
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配分区分 | 基金 |
審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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研究機関 | 神戸大学 |
研究代表者 |
千藤 荘 神戸大学, 医学部附属病院, 特定助教 (40813415)
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研究期間 (年度) |
2021-11-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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キーワード | MDSC / SKGマウス / 関節炎 / 間質性肺炎 / 組織特異的 / 関節リウマチモデルマウス / ケモカインレセプター / 抑制能 / T細胞増殖 / Th17細胞分化 |
研究開始時の研究の概要 |
骨髄由来抑制細胞(MDSC)は悪性腫瘍や炎症性疾患で骨髄から誘導される抑制能をもった細胞集団であるが、各組織でどのような動態を示すか、表現型や機能からさらに詳細な異なるサブセットに分類できるかは不明である。これまでの研究で、関節由来MDSCは脾臓由来MDSCとも骨髄由来MDSCとも異なる性質を持つことを明らかにした。また、JAK阻害剤がSTATのリン酸化を抑制し炎症肺のMDSCを増加させることなどを明らかにした。これらの結果は、炎症組織由来MDSCはリンパ組織由来MDSCと異なった性質を持ち、ある種の薬剤はMDSCの増殖や機能を制御することが示唆され、MDSCを介した治療への応用が期待される。
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研究実績の概要 |
2019年8月~2022年8月の期間は研究実施者の海外留学のため、2020年度、2021年度は本研究が中断していたが帰国後2022年11月から再開した。2022年度の研究計画としては、当初の研究計画である①SKGマウスの各組織由来MDSCの表現型・機能に差異があるか(組織特異的MDSCサブセット)の解明に加え、②肺由来MDSCの特異性の有無についての探索、③MDSCの増殖や機能に影響を与える薬剤の探索を挙げていた。 ①についてはマイクロアレイの結果から関節炎モデルマウスの関節由来MDSCは抑制能に関わるいくつかの分子と破骨細胞分化に関わる分子(NF-kB代替経路)の発現が高いことが明らかとなった。実際に関節由来MDSCはT細胞の抑制能が高く、さらには破骨細胞への分化能を有することをin vitroで証明した。これらの結果は、国内外の学術集会で発表を行い、現在は学術誌へ投稿中である。 ②については、マイクロアレイの結果から間質性肺炎モデルマウスの肺由来MDSCはいくつかのケモカイン発現が高いことを見出し、現在その機能について評価中である。 ③については以前にJAK阻害剤のトファシチニブが脾臓、肺のMDSCを増加させることを報告しており、今後はタンパク翻訳後修飾の制御に関わる薬剤がMDSCの分化等に与える影響を検討する予定である。 以上をまとめると、関節炎マウスの関節局所にいるMDSCは抑制能と共に破骨細胞分化能を持つという組織特異性があり、間質性肺炎マウスの肺局所にいるMDSCは特定のケモカイン発現が高く他の組織と異なる特徴を持っている可能性が高いということ見出した。2023年はこれらの解明をさらに進める予定である。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
帰国後、SKGマウスの関節炎および間質性肺炎を発症させるのに時間がかかっていること、各臓器由来のMDSCを単離するのに1日がかりの実験が必要なため十分なサンプルの収集に月単位を要することなどがやや遅れている理由として挙がる。今後、安定して関節炎、間質性肺炎を発症させられる系が確立すれば定期的にサンプルの収集を行うことができるので、研究計画も着実に進むものと考えられる。
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今後の研究の推進方策 |
2023年度の研究計画としては、引き続き、①肺由来MDSCの特異性の有無についての探索、②MDSCの増殖や機能に影響を与える薬剤の探索を挙げている。 。①については、マイクロアレイで得られた肺由来MDSCに特異的な分子(ケモカインなど)について、qPCR、フローサイトメトリー、ウエスタンブロットなどでその特徴を確認する。さらに、注目しているケモカインとそれに対するレセプターの経路を阻害する薬剤を用いて、間質性肺炎に対する効果を確認する予定である。②については、JAK阻害剤とは異なる機序の薬剤(例えば、タンパク質翻訳後修飾を制御する薬剤など)をin vitroおよびin vivoで使用し、MDSCの増殖・分化や機能に与える影響について解析する。 これらの解析により、関節炎または炎症肺に対するMDSCを介した治療法への応用が期待される。
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