全身性エリテマトーデスにおけるTRIMファミリーの役割について

• 研究課題/領域番号: 18K16157
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 神山 玲光 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (10739527)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / TRIMファミリー / TRIM２１ / TRIM21 / interferon signature / I型IFN

研究成果の概要

本研究では，Trim39ノックアウトマウスを作成し，TRIM39の免疫学的役割を解析した．その結果，Trim39－/－マウスでは野生型マウスに比べ胸腺と脾臓の重量が有意に大きく，脾臓の細胞数が有意に多かった．Trim39－/－マウスのB細胞ではSTAT1の発現量が野生型と比較して有意に亢進していた他，Trim39－/－マウスにおいて血中IL-27の濃度が有意に高く，血中のIgG1やIgAの濃度は有意に低かった. また，IgAについては糞便中のIgA量がTrim39－/－マウスにおいて有意に低かった. Trim39－/－マウスではDSS誘発腸炎が重症化した．

研究成果の学術的意義や社会的意義

TRIMファミリーは自然免疫と獲得免疫の両方において様々な役割を担っていることを示す様々な基礎的な報告がみられるが，SLEを含め膠原病疾患において病態への関与を示した報告はまだ少ない．本研究ではTRIM39の免疫学的な機能が明らかになった．SLEの病因が不明であることから根本的な治療はまだなく，ステロイドや免疫抑制薬による治療に依存している．今回の研究結果はTRIM39とその関連分子を標的とした全身性自己免疫疾患の新規治療薬の開発につながる可能性がある．

研究成果

• [雑誌論文] Anti-TRIM21 antibody is associated with aberrant B-cell function and type I interferon production in systemic lupus erythematosus (2021)
  • 著者名/発表者名: Kunishita Yosuke、Yoshimi Ryusuke、Kamiyama Reikou、Kishimoto Daiga、Komiya Takaaki、Sakurai Natsuki、Sugiyama Yumiko、Takase-Minegishi Kaoru、Kirino Yohei、Nagaoka Shouhei、Nakajima Hideaki
  • 雑誌名: Lupus 巻: 30 号: 13 ページ: 2054-2065
  • DOI: 10.1177/09612033211042293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysfunction of TRIM21 in interferon signature of systemic lupus erythematosus (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama Reikou、Yoshimi Ryusuke、Takeno Mitsuhiro、Iribe Yasuhiro、Tsukahara Toshinori、Kishimoto Daiga、Kunishita Yosuke、Sugiyama Yumiko、Tsuchida Naomi、Nakano Hiroto、Minegishi Kaoru、Tamura Maasa、Asami Yukiko、Kirino Yohei、Ishigatsubo Yoshiaki、Ozato Keiko、Nakajima Hideaki
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 28 号: 6 ページ: 993-1003
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1436028
  • 査読あり
• [学会発表] Anti-TRIM21 antibody is associated with type I interferon and B-cell abnormalities in systemic lupus erythematosus. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kunishita, Ryusuke Yoshimi, Naoki Suzuki, Yuki Iizuka, Masaki Mitsuhashi, Takaaki Komiya, Natsuki Sakurai, Yumiko Sugiyama, Daiga Kishimoto, Reikou Kamiyama, Yohei Kirino, Shouhei Nagaoka, Hideaki Nakajima
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] The clinical feature of late-onset systemic lupus erythematosus: The LUNA registry study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Natsuki Sakurai, Ryusuke Yoshimi, Chiharu Hidekawa, Masaki Mitsuhashi, Yumiko Sugiyama, Yosuke Kunishita, Daiga Kishimoto, Yuki Iizuka, Takaaki Komiya, Hideto Nagai, Naoki Hamada, Naomi Tsuchida, Yutaro Soejima, Reikou Kamiyama, et al.
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] LUNAレジストリを用いた全身性エリテマトーデスにおけるタクロリムス使用患者の臨床像の検討． (2019)
  • 著者名/発表者名: 三橋正季, 國下洋輔, 吉見竜介, 秀川智春, 櫻井菜月, 杉山裕美子, 岸本大河, 飯塚友紀, 小宮孝章, 永井秀人, 濱田直樹, 土田奈緒美, 副島裕太郎, 神山玲光, 小林幸司, 浅見由希子, 桐野洋平, 矢嶋宣幸, 佐田憲映, 一瀬邦弘, 大野滋, 中島秀明
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Dysfunction of Trim21 promotes aberrant B cell differentiation in systemic lupus erythematosus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kunishita, Ryusuke Yoshimi, Reikou Kamiyama, Daiga Kishimoto, Takaaki Komiya, Yumiko Sugiyama, Yohei Kirino, Hideaki Nakajima
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスにおいてLLDAS達成に影響を与える因子の探索- LUNAレジストリを用いた横断研究． (2019)
  • 著者名/発表者名: 岸本大河, 吉見竜介, 國下洋輔, 秀川智春, 櫻井菜月, 三橋正季, 杉山裕美子, 飯塚友紀, 小宮孝章, 永井秀人, 濱田 直樹, 土田奈緒 美, 副島裕太郎, 神山玲光, 小林幸司, 浅見由希子, 桐野洋平, 矢嶋宣幸, 佐田憲映, 一瀬邦弘, 大野滋, 中島秀明
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスにおけるヒドロキシクロロキン使用患者の臨床像について ― LUNAレジストリを用いた横断研究． (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉山裕美子, 吉見竜介, 國下洋輔, 秀川智春, 櫻井菜月, 三橋正季, 岸本大河, 飯塚友紀, 小宮孝章, 永井秀人, 濱田直樹, 土田奈緒美, 副島裕太郎, 神山玲光, 小林幸司, 浅見由希子, 桐野洋平, 矢嶋宣幸, 佐田憲映, 一瀬邦弘, 大野 滋, 中島秀明
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスにおけるニューモシスチス肺炎予防の現状 - 多施設共同レジストリLUNAより． (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉見竜介, 國下洋輔, 秀川智春, 櫻井菜月, 三橋正季, 杉山裕美子, 岸本大河, 飯塚友紀, 小宮孝章, 永井秀人, 濱田直樹, 土田奈緒美, 副島裕太郎, 神山玲光, 小林幸司, 浅見由希子, 桐野洋平, 矢嶋宣幸, 佐田憲映, 一瀬邦弘, 宮本俊明, 大野滋, 中島秀明
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスにおける感染症既往の実態について - LUNAレジストリによる横断研究． (2019)
  • 著者名/発表者名: 秀川智春, 國下洋輔, 吉見竜介, 櫻井菜月, 三橋正季, 杉山裕美子, 岸本大河, 飯塚友紀, 小宮孝章, 永井秀人, 濱田直樹, 土田奈緒美, 副島裕太郎, 神山玲光, 小林幸司, 浅見由希子, 桐野洋平, 矢嶋宣幸, 佐田憲映, 一瀬邦弘, 大野滋, 中島秀明
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] Dysfunction of TRIM21 promotes aberrant plasmablast differentiation in systemic lupus erythematosus due to the reduction of TRIM21-mediated ubiquitylation of IRF5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kunishita, Ryusuke Yoshimi, Reikou Kamiyama, Daiga Kishimoto, Koji Yoshida, Eijin Hashimoto, Yumiko Sugiyama, Takaaki Komiya, Natsuki Sakurai, Yohei Kirino, Hideaki Nakajima
  • 学会等名: American College of Rheumatology 83rd Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスのB細胞分化異常におけるTRIM21の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 國下洋輔
  • 学会等名: JCRベーシックリサーチカンファレンス