GPIアンカー特異的切断酵素；GPI-PLDの生理病態学的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 18K16229
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藤島 裕也 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10779789)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: GPI-PLD / 脂肪肝 / 肥満症 / 2型糖尿病 / メタボリックシンドローム / XOR / 動脈硬化症 / 糖尿病 / 肥満 / ２型糖尿病 / インスリン抵抗性 / ジアシルグリセロール

研究成果の概要

GPI-PLD遺伝子は肝臓で高発現しており、脂肪肝や糖尿病状態では肝臓での遺伝子発現と血中濃度が有意に上昇することが分かった。また、初代培養肝細胞を用いた細胞実験やGPI-PLD欠損マウスを用いた検討により、GPI-PLDは生理活性脂質である肝ジアシルグリセロール（DAG）量を直接的に変化させることで、脂肪肝進展やインスリン抵抗性に関与している可能性があることを初めて明らかとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝GPI-PLDの生理・病態的な役割はこれまで未知であったが脂肪肝や糖尿病の発症・進展に関わる可能性ならびに、その想定されるメカニズムの一端を、本研究により明らかにすることができた。
GPI-PLDは酵素であることから、その阻害薬による糖尿病や脂肪肝の治療展開も期待され、新たな治療薬の開発につながる可能性が導かれた。

研究成果

• [雑誌論文] Increased vascular permeability and severe renal tubular damage after ischemia-reperfusion injury in mice lacking adiponectin or T-cadherin. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa-Shimizu Y, Fujishima Y, Kita S, Minami S, Sakaue TA, Nakamura Y, Okita T, Kawachi Y, Fukuda S, Namba-Hamano T, Takabatake Y, Isaka Y, Nishizawa H, Ranscht B, Maeda N, Shimomura I.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 320 号: 2 ページ: E179-E190
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00393.2020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma xanthine oxidoreductase activity in Japanese patients with type 2 diabetes across hospitalized treatment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawachi Y, Fujishima Y, Nishizawa H, Nagao H, Nakamura T, Akari S, Murase T, Taya N, Omori K, Miyake A, Fukuda S, Takahara M, Kita S, Katakami N, Maeda N, Shimomura I.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: - 号: 8 ページ: 1512-1520
  • DOI: 10.1111/jdi.13467
  • NAID: 120006953385
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adiponectin Stimulates Exosome Release to Enhance Mesenchymal Stem-Cell-Driven Therapy of Heart Failure in Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Kita S, Tanaka Y, Fukuda S, Obata Y, Okita T, Nishida H, Takahashi Y, Kawachi Y, Tsugawa-Shimizu Y, Fujishima Y, Nishizawa H, Takakura Y, Miyagawa S, Sawa Y, Maeda N, Shimomura I.
  • 雑誌名: Mol Ther. 巻: 28 号: 10 ページ: 2203-2219
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2020.06.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A disintegrin and metalloproteinase 12 prevents heart failure by regulating cardiac hypertrophy and fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yuto、Kita Shunbun、Tanaka Yoshimitsu、Fukuda Shiro、Obata Yoshinari、Okita Tomonori、Kawachi Yusuke、Tsugawa-Shimizu Yuri、Fujishima Yuya、Nishizawa Hitoshi、Miyagawa Shigeru、Sawa Yoshiki、Sehara-Fujisawa Atsuko、Maeda Norikazu、Shimomura Iichiro
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: 318 号: 2 ページ: H238-H251
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00496.2019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase D on hepatic diacylglycerol accumulation, steatosis, and insulin resistance in diet-induced obesity (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Fujishima Y, Maeda N, Tsugawa-Shimizu Y, Nakamura Y, Tanaka Y, Obata Y, Fukuda S, Nagao H, Kita S, Nishizawa H, Shimomura I
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 316 号: 2 ページ: E239-E250
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00319.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 2型糖尿病・高度肥満症の治療による血漿XORの変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川知祐介、藤島裕也、村瀬貴代、中村敬志、宮崎安弘、西澤 均、喜多俊文、前田法一、土岐祐一郎、下村伊一郎
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 肥満脂肪組織におけるコリントランスポーター発現とコリン代謝動態の変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤島裕也、川知祐介、長尾博文、西澤 均、中山康宗、馬場健史、永森收志、金井好克、喜多俊文、前田法一、福崎英一郎、下村伊一郎
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] アディポネクチンの組織集積のメカニズムと，その抗糖尿病作用および臓器保護作用の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤島裕也、小幡佳也、福田士郎、喜多俊文、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 腎臓におけるAdiponectin・T-cadherinの局在と機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水有理、藤島裕也、沖田朋憲、川知祐介、中村勇斗、田中紀實、増田重樹、小幡佳也、福田士郎、喜多俊文、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] GPIアンカー特異的切断酵素；GPI-PLDは、肝ジアシルグリセロール蓄積と耐糖能異常に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤島裕也、増田重樹、喜多俊文、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 肝臓におけるGPIアンカー切断酵素GPI-PLDの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田重樹、藤島裕也、喜多俊文、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満脂肪組織におけるコリン代謝の変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川知祐介、長尾博文、藤島裕也、西澤 均、中山康宗、馬場健史、永森收志、金井好克、喜多俊文、福田士郎、前田法一、福崎英一郎、下村伊一郎
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] 腎臓におけるAdiponectinの局在と機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水有理、藤島裕也、中村勇斗、小幡佳也、増田重樹、田中紀實、長尾博文、福田士郎、喜多俊文、西澤 均、前田法一、下村伊一郎
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会