Vitamin D - vitamin D receptor axis affects muscle differentiation and improves muscle regeneration

• 研究課題/領域番号: 18K16236
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: MARIA TSOUMPRA 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 遺伝子疾患治療研究部, 科研費研究員 (80756198)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: vitamin D / vitamin D receptor / dystrobrevin / dystrophin / muscular dystrophy / muscle / vitamin D3 / dystrobrevin alpha / myogenic differentiation

研究成果の概要

1,25-水酸化ビタミンD3(VD3)は、核内受容体のビタミンD受容体(VDR)に結合し、標的遺伝子のvitamin D response element: VDREに結合することにより遺伝子発現を調節する。
本研究では、ジストロフィン類似蛋白であるアルファジストロブレビン(Dtna)発現調節におけるVD3/VDR系の作用を解明した。正常および筋ジス細胞において、VD3はDtnaやVDR遺伝子、蛋白の発現を促進した。部位特異的変異誘発とクロマチン免疫沈降法により、マウスDtna遺伝子筋肉特異的プロモーターにVDREを同定し、VD3がVDR依存性に本プロモーター活性を促進することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

VD3投与により、マウスの骨格筋細胞の筋原性因子の転写調節とともにVDRの発現亢進がおこることから、VD3は筋肉に有益な作用を有すると想定される。これまでにもVD3の筋肉に対する作用は報告されていたものの、その機序や標的遺伝子には不明な点が残されていた。本研究により、VDR依存性のDtna発現調節機構が明らかとなった。今後Dtnaの筋肉における詳細な機能や作用機序を明らかにすることにより、本成果は骨格筋疾患においてジストロフィン結合蛋白複合体を安定化させることを目的とする治療の開発に役立つ可能性がある

研究成果

• [雑誌論文] Dystrobrevin alpha gene is a direct target of the vitamin D receptor in muscle (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsoumpra Maria K、Sawatsubashi Shun、Imamura Michihiro、Fukumoto Seiji、Takeda Shin’ichi、Matsumoto Toshio、Aoki Yoshitsugu
  • 雑誌名: Journal of Molecular Endocrinology 巻: 64 号: 3 ページ: 195-208
  • DOI: 10.1530/jme-19-0229
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] How do we sense phosphate to regulate serum phosphate level? (2020)
  • 著者名/発表者名: Seiji Fukumoto, Yuichi Takashi, Maria Tsoumpra, Shun Sawatsubashi, Toshio Matsumoto
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 38 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1007/s00774-019-01066-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peptide-conjugate antisense based splice-correction for Duchenne muscular dystrophy and other neuromuscular diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsoumpra Maria K.、Fukumoto Seiji、Matsumoto Toshio、Takeda Shin'ichi、Wood Matthew J.A.、Aoki Yoshitsugu
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 45 ページ: 630-645
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.06.036
  • NAID: 120006941112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of unliganded FGF receptor by extracellular phosphate potentiates proteolytic protection of FGF23 by its O-glycosylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Y, Kosako H, Sawatsubashi S, Kinoshita Y, Ito N, Tsoumpra MK, Nangaku M, Abe M, Matsuhisa M, Kato S, Matsumoto T, Fukumoto S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 116 号: 23 ページ: 11418-11427
  • DOI: 10.1073/pnas.1815166116
  • NAID: 120006715989
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Scavenger Receptor Class A1 Mediates Uptake of Morpholino Antisense Oligonucleotide into Dystrophic Skeletal Muscle (2019)
  • 著者名/発表者名: Shouta Miyatake, Yoshitaka Mizobe, Maria K. Tsoumpra, Kenji Rowel Q. Lim, Yuko Hara, Fazel Shabanpoor, Toshifumi Yokota, Shin'ichi Takeda, Yoshitsugu Aoki
  • 雑誌名: Molecular Therapy Nucleic Acids 巻: 14 ページ: 520-535
  • DOI: 10.1016/j.omtn.2019.01.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Dual PPMO combinations drive multi-exon skipping and dystrophin expression in CXMDJ (2019)
  • 著者名/発表者名: Maria K. Tsoumpra, Loïc Roux, Graham McClorey, Mutsuki Kuraoka, Sayuri Arima, Yoshitaka Mizobe, Yuko Hara, Andrey A. Arzumanov, Michael J. Gait, Koichi Kimura, Michihiro Imamura, Shin’ichi Takeda, Toshifumi Yokota, Caroline Godfrey, Matthew A. Wood, and Yoshitsugu Aoki
  • 学会等名: ASAS-Japanese muscle society
  • 招待講演
• [学会発表] Novel peptide-conjugated morpholino oligomer (PPMO) combinations induce multi-exon skipping and dystrophin restoration in the beagle-based canine X-linked muscular dystrophy (CXMDJ) dog model (2019)
  • 著者名/発表者名: Maria K. Tsoumpra, Graham McClorey, Mutsuki Kuraoka, Yoshitaka Mizobe, Yuko Hara, Andrey A. Arzumanov, Michihiro Imamura, Michael J. Gait, Shin’ichi Takeda, Toshifumi Yokota, Matthew A. Wood and Yoshitsugu Aoki
  • 学会等名: European Myology Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The Vitamin D- Vitamin D Receptor Axis Positively Regulates the Expression of Dystrobrevin Alpha During Murine Myogenic Differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Maria K. Tsoumpra, Michihiro Imamura, Yoshitaka Mizobe, Shin’ichi Takeda, Seiji Fukumoto, Toshio Matsumoto and Yoshitsugu Aoki
  • 学会等名: American Society Bone Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] The member of dystrophin associated protein complex dystrobrevin alpha, is a direct target of vitamin D (2019)
  • 著者名/発表者名: Maria K. Tsoumpra, Michihiro Imamura, Yoshitaka Mizobe, Shin’ichi Takeda, Seiji Fukumoto, Toshio Matsumoto and Yoshitsugu Aoki
  • 学会等名: Annual Molecular Biology Meeting (MBSJ)
• [学会発表] The vitamin D/vitamin D receptor axis positively regulates the expression of dystrobrevin alpha during murine myogenic differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Maria K. Tsoumpra, Michihiro Imamura, Yoshitaka Mizobe, Shin’ichi Takeda, Seiji Fukumoto, Toshio Matsumoto, Yoshitsugu Aoki
  • 学会等名: Vitamin D workshop, Japan
• [学会発表] The vitamin D/VDR axis regulates the expression of selected components of dystrophin associated protein complex (2018)
  • 著者名/発表者名: Maria K. Tsoumpra
  • 学会等名: Vitamin D Workshop, Tokyo, Japan
• [学会発表] The vitamin D/VDR axis regulates expression of selected DAPC genes (2018)
  • 著者名/発表者名: Maria K. Tsoumpra
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
• [学会発表] The Vitamin D/VDR axis regulates selected components of dystrophin associated protein complex in healthy and atrophying myotubes (2018)
  • 著者名/発表者名: Maria K. Tsoumpra
  • 学会等名: Sarcopenia Meeting, Japan
• [図書] Exon Skipping and Inclusion Therapies. Methods in Molecular Biology (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Aoki Y, Tsoumpra M, Yokota T, Takeda S
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: Humana Press, New York, NY
  • ISBN: 9781493986507