BRCA1/2生殖細胞系列の病的変異保因者における発癌機序の解明

• 研究課題/領域番号: 18K16292
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
• 研究機関: 地方独立行政法人山梨県立病院機構山梨県立中央病院(がんセンター局ゲノム解析センター)
• 研究代表者: 弘津 陽介 地方独立行政法人山梨県立病院機構山梨県立中央病院(がんセンター局ゲノム解析センター), ゲノム解析センター, チーフ研究員 (10793838)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: BRCA1/2 / 生殖細胞系列 / 乳癌 / 卵巣癌 / PARP / 癌 / 遺伝性 / ゲノム / 変異

研究成果の概要

BRCA1/2遺伝子の生殖細胞系列に病的変異を有する方は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌の発症リスクが高くなる。一方、病的変異のは人種によって多種多様であり、その機能的意義や治療標的としての可能性については十分に明らかでなかった。
本研究では、これまでに解析したBRCA1/2遺伝子変異をデータベースに参照し、病的変異の機能的意義づけを再検証し、いくつかのミスセンス変異が機能異常を示すことを明らかにした。また、癌発生時にはオラパリブに対する感受性があることも評価することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は、VUSの再評価を行うことで、機能的に再分類されること、PARP阻害剤に対する感受性を再評価することの重要性があることを示した。
日本人で同定されるBRCA1/2バリアントに対し、データベースを使って解析をすることで、再評価が可能である考えられる。また、機能的意義が明らかになった癌に対して、ポリADP-リボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤に対する感受性を評価することも可能である。

研究成果

• [雑誌論文] Consolidated BRCA1/2 Variant Interpretation by MH BRCA Correlates With Predicted PARP Inhibitor Efficacy Association by MH Guide (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirotsu Y, Schmidt-Edelkraut U, Nakagomi H, Sakamoto I, Hartenfeller M, Narang R, Soldatos TG, Kaduthanam S, Wang X, Hettich S, Brock S, Jackson DB, Omata M
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 21 号: 11 ページ: 3895-3895
  • DOI: 10.3390/ijms21113895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Durable Response by Olaparib for a Japanese Patient With Primary Peritoneal Cancer With Multiple Brain Metastases: A Case Report (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto I, Hirotsu Y, Nakagomi H, Ikegami A, Teramoto K, Omata M
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 45 号: 3 ページ: 743-747
  • DOI: 10.1111/jog.13851
  • 査読あり
• [学会発表] BRCA1/2生殖細胞系列変異保因者の癌組織中における遺伝子異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 弘津 陽介
  • 学会等名: 第27回日本乳癌学会
• [学会発表] Assessment of “hereditary risk of patients with bilateral breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: 中込 博
  • 学会等名: 第17回臨床腫瘍学会
• [学会発表] BRCA variant classification is improved by Japanese SNP data and correlate with response to PARP inhibition in MH GUIDE (2019)
  • 著者名/発表者名: Udo Schmidt-Edelkraut
  • 学会等名: 第17回臨床腫瘍学会
• [学会発表] 遺伝性乳癌患者に対するリスク軽減乳房切除について (2019)
  • 著者名/発表者名: 中込 博
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 遺伝子パネル検査の院内実装と精度管理・外部認定取得に向けて (2019)
  • 著者名/発表者名: 弘津 陽介
  • 学会等名: 第26回日本乳がん学会
• [学会発表] ゲノム情報と知識データベースの融合による治療薬の選択 (2019)
  • 著者名/発表者名: 弘津 陽介
  • 学会等名: 第22回分子標的治療学会
• [学会発表] Pathogenicity of BRCA Variants for Familial Breast and/or Ovarian Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: 中込 博
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [図書] 臨床検体を用いたパネル検査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 弘津 陽介
  • 出版者: 肝胆膵 アークメディア
• [備考] 業績一覧
  • URL: https://www.ych.pref.yamanashi.jp/department02/509/