肝細胞癌における癌幹細胞の転移メカニズム解明と新規治療標的の同定に関する研究

• 研究課題/領域番号: 18K16305
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 河合 隆之 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (00813867)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 癌幹細胞 / 肝臓外科学

研究成果の概要

本研究では、難治性悪性腫瘍の１つである肝細胞癌において、これまでに我々が報告してきたkeratin 19 (K19) 陽性肝細胞癌癌幹細胞の転移・再発機構を調査した。正常肝/線維化肝由来脱細胞化肝臓を用いた肝細胞癌3次元立体培養の結果、K19陽性癌幹細胞が線維化肝において高い浸潤・転移能を示し、線維化肝からのシグナルを介したTGFb/Smad pathwayの活性化がそのメカニズムとなっている可能性が示唆された。また、肝細胞癌検体を用いた解析の結果、K19発現は肝線維化進行度と相関があり、K19陽性肝細胞癌ではTGFb/Smad pathwayの調節に関わる遺伝子に変異があることが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、K19陽性肝細胞癌癌幹細胞が線維化肝からのシグナルを介したTGFb/Smad pathwayの活性化により高い浸潤・転移形質を示す可能性が示唆された。また、肝細胞癌におけるK19発現は肝線維化進行度と相関しており、K19陽性肝細胞癌ではTGFb/Smad pathwayの調節に関わる遺伝子に変異を有していた。この成果により、K19陽性肝細胞癌の転移メカニズムの一端が明らかになり、TGFb/Smad pathwayという新規治療標的が同定された。肝細胞癌の約15%を占める特に予後不良なK19陽性症例に対する個別化治療の可能性が示されたと考えており、社会的意義を有すると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Preoperative risk score for prediction of long-term outcomes after hepatectomy for intrahepatic cholangiocarcinoma: Report of a collaborative, international-based, external validation study (2020)
  • 著者名/発表者名: Brustia R, Langella S, Kawai T, Fonseca GM, Schielke A, Colli F, Resende V, Fleres F, Roulin D, Leyman P, Giacomoni A, Granger B, Fartoux L, De Carlis L, Demartines N, Sommacale D, Sanches MD, Patrono D, Detry O, Herman P, Okumura S, Ferrero A, Scatton O, Uemoto S, Perdigao F, et al.
  • 雑誌名: European Journal of Surgical Oncology 巻: 46 号: 4 ページ: 560-571
  • DOI: 10.1016/j.ejso.2019.10.041
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of cirrhosis in patients undergoing laparoscopic liver resection in a nationwide multicentre survey (2020)
  • 著者名/発表者名: Hobeika C, Fuks D, Cauchy F, Goumard C, Soubrane O, Gayet B, Salam E, Cherqui D, Vibert E, Scatton O, Nomi T, Oudafal N, Kawai T, Komatsu S, Okumura S, et al.
  • 雑誌名: British Journal of Surgery 巻: 107 号: 3 ページ: 268-277
  • DOI: 10.1002/bjs.11406
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Laparoscopic right hepatectomy using the caudal approach is superior to open right hepatectomy with anterior approach and liver hanging maneuver: a comparison of short-term outcomes (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoh Tomoaki、Cauchy Fransois、Kawai Takayuki、Schneck Anne-Sophie、Le Roy Bertrand、Goumard Claire、Sepulveda Ailton、Dokmak Safi、Farges Olivier、Scatton Olivier、Soubrane Olivier
  • 雑誌名: Surgical Endoscopy 巻: 34 号: 2 ページ: 636-645
  • DOI: 10.1007/s00464-019-06810-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pure laparoscopic versus open hemihepatectomy: a critical assessment and realistic expectations - a propensity score-based analysis of right and left hemihepatectomies from nine European tertiary referral centers (2020)
  • 著者名/発表者名: Cipriani F, Alzoubi M, Fuks D, Ratti F, Kawai T, Berardi G, Barkhatov L, Lainas P, Van der Poel M, Faoury M, Besselink MG, D'Hondt M, Dagher I, Edwin B, Troisi RI, Scatton O, Gayet B, Aldrighetti L, Abu Hilal M.
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 27(1) 号: 1 ページ: 3-15
  • DOI: 10.1002/jhbp.662
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel hybrid three-dimensional artificial liver using human induced pluripotent stem cells and a rat decellularized liver scaffold (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahito Minami, Takamichi Ishii, Kentaro Yasuchika, Ken Fukumitsu, Satoshi Ogiso, Yuya Miyauchi, Hidenobu Kojima, Takayuki Kawai, Ryoya Yamaoka, Yu Oshima, Hiroshi Kawamoto, Maki Kotaka, Katsutaro Yasuda, Kenji Osafune, Shinji Uemoto
  • 雑誌名: Regenerative therapy 巻: 10 ページ: 127-133
  • DOI: 10.1016/j.reth.2019.03.002
  • NAID: 120006719314
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of practical recellularized liver graft for blood perfusion using primary rat hepatocytes and liver sinusoidal endothelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kojima H.、Yasuchika K.、Fukumitsu K.、Ishii T.、Ogiso S.、Miyauchi Y.、Yamaoka R.、Kawai T.、Katayama H.、Yoshitoshi-Uebayashi E. Y.、Kita S.、Yasuda K.、Sasaki N.、Komori J.、Uemoto S.
  • 雑誌名: American Journal of Transplantation 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1351-13559
  • DOI: 10.1111/ajt.14666
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD90 expression in human intrahepatic cholangiocarcinoma is associated with lymph node metastasis and poor prognosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaoka R, Ishii T, Kawai T, Yasuchika K, Miyauchi Y, Kojima H, Katayama H, Ogiso S, Fukumitsu K, Uemoto S
  • 雑誌名: J Surg Oncol. 巻: 4 号: 4 ページ: 664-674
  • DOI: 10.1002/jso.25192
  • 査読あり
• [学会発表] Involvement of liver cirrhosis in keratin 19-positive cancer stem cells associating human hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Kawai, Takamichi Ishii, Yuya Miyauchi, Satoshi Ogiso, Ken Fukumitsu, Shinji Uemoto
  • 学会等名: The 14th World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association
  • 国際学会
• [学会発表] Caudal approach in laparoscopic liver resection for tumors in the Segment 1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Kawai, Kohta Iguchi, Ryo Kamimura, Hiroaki Terajima
  • 学会等名: The 14th World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association
  • 国際学会
• [学会発表] KRAS野生型大腸癌同時性肝転移に対する系統的肝切除の腫瘍学的有用性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河合隆之， 石井隆道， 内田洋一朗， 岡本共弘， 井口公太， 上村良， 小木曾聡， 福光剣， 上本伸二 ， 寺嶋宏明
  • 学会等名: 第75回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 大腸癌肝転移に対する腹腔鏡下肝切除の腫瘍学的有用性－術後化学療法導入までの期間に関する検討－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 河合隆之、奥村晋也、Claire Goumard、Florence Jeune、Eric Savier、Jean-Christophe Vaillant、 上本伸二、Olivier Scatton
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会、東京
• [学会発表] Impact of liver cirrhosis in keratin 19-positive cancer stem cells associating human hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Kawai, Takamichi Ishii, Yuya Miyauchi, Yu Oshima, Hiroshi Kawamoto, Takahito Minami, Hidenobu Kojima, Satoshi Ogiso, Ken Fukumitsu, Kentaro Yasuchika, Shinji Uemoto
  • 学会等名: 第31回日本肝胆膵外科学会学術集会、香川
• [学会発表] 両葉多発大腸癌肝転移に対する二期的肝切除－腹腔鏡下アプローチの有用性に関する検討－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 河合隆之、奥村晋也、Claire Goumard、David Fuks、Brice Gayet、Olivier Scatton
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会、東京
• [学会発表] Laparoscopic two-stage hepatectomy for bilobar colorectal liver metastases; a multiinstitutional study (2019)
  • 著者名/発表者名: S.Okumura, C.Goumard, D.Fuks, T.Kawai, J.Danion, O.Soubrane, B.Gayet, O.Scatton
  • 学会等名: The 2nd World Congress of the International Laparoscopic Liver Society (ILLS), Tokyo
  • 国際学会
• [学会発表] Pure laparoscopic versus open hemihepatectomy: a critical assessment and realistic expectations. A propensity score based analysis of right and left hemihepatectomies from 9 European tertiary referral centers (2019)
  • 著者名/発表者名: F.Cipriani, M.Alzoubi, D.Fuks, F.Ratti, T.Kawai, G.Berardi, L.Barkhatov, P.Lainas, M.Van Der Poel, M.Faoury, M.Besselink, M.D'hondt, I.Dagher, B.Edwin, R.I.Troisi, O.Scatton, B.Gayet, L.Aldrighetti, M.Abu Hilal
  • 学会等名: The 2nd World Congress of the International Laparoscopic Liver Society, Tokyo (ILLS)
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of keratin 19-positive cancer stem cells associating human hepatocellular carcinoma using 18FFDGPET and CYFRA 21-1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Kawai, Takamichi Ishii, Kentaro Yasuchika, Satoru Seo, Satoshi Ogiso, Takahito Minami, Yuya Miyauchi, Ryoya Yamaoka, Hidenobu Kojima, Ken Fukumitsu, and Shinji Uemoto
  • 学会等名: The International Liver Congress (EASL) 2018, Paris, France
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるkeratin 19陽性癌幹細胞を追跡するバイオマーカーとしての18F-FDGPETおよび血清keratin 19 fragment (CYFRA 21-1)の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河合隆之, 石井隆道, 安近健太郎, 小木曾聡, 南貴人, 宮内雄也, 小島秀信, 山岡竜也, 福光剣, 波多野悦朗, 上本伸二
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会、東京
• [学会発表] Development of precision medicine for keratin 19-positive hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Kawai, Takamichi Ishii, Kentaro Yasuchika, Satoru Seo, Satoshi Ogiso, Yuya Miyauchi, Ryoya Yamaoka, Hidenobu Kojima, Ken Fukumitsu, Hideaki Okajima, Toshimi Kaido, and Shinji Uemoto
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Single Topic Conference on HCC 2018, Yokohama, Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Tracking keratin 19-positive cancer stem cells using CYFRA 21-1 in hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Kawai, Takamichi Ishii, Kentaro Yasuchika, Satoshi Ogiso, Takahito Minami, Yuya Miyauchi, Hidenobu Kojima, Ken Fukumitsu, Shinji Uemoto
  • 学会等名: The 13th World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association (IHPBA) 2018, Geneva, Switzerland
  • 国際学会
• [学会発表] 肝移植を施行した肝細胞癌症例における癌幹細胞マーカーkeratin 19およびSOX9発現の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河合隆之、石井隆道、安近健太郎、川本浩史、大島侑、南貴人、宮内雄也、小島秀信、小木曾聡、福光剣、岡島英明、海道利美、上本伸二
  • 学会等名: 第54回日本移植学会総会、東京