RNAのm6A修飾による翻訳機序を標的とした難治がんの画期的な創薬と応用

• 研究課題/領域番号: 18K16356
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 小関 準 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (20616669)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: エピゲノム制御因子

研究成果の概要

難治性消化器がんの手術切除試料を用いたRNAメチル化情報に基づくサブクラス分類を進め末梢血のマイクロRNAのメチル化情報を連結させたコンパニオン創薬の基盤を構築した。
更に18種類のがん細胞において、オンコプロテインの翻訳系に与える効果を検討し、正常細胞への影響を考慮するため初代培養やオルガノイドおよび３D培養などの正常に近い細胞条件を用いて、ヒット化合物が正常細胞に与える影響をRun-Onアッセイで検討した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

オンコプロテイン翻訳系を標的とした創薬において、特許情報プラットフォーム でMettl3、Ythdf1を記載した特許は３件のみで、化合物の特許はない。またModomics DatabaseやNCBI DatabaseやTCGA Databaseにおいても、がんの手術材料からm6A修飾RNAに特化したデータベースとして確立されたものも研究開始当時存在していなかった。そのため、開発リスクが伴う難治がんへの創薬では、アカデミア創薬の役割がとくに重要である。さらに体内の腫瘍と末梢血のリキッドバイオプシーを並列で解析することは、コンパニオン診断として意義がある。本研究でこの創薬基盤を構築した。

研究成果

• [雑誌論文] Theoretical analyses and experimental validation of the effects caused by the fluorinated substituent modification of DNA (2020)
  • 著者名/発表者名: Koseki Jun、Konno Masamitsu、Asai Ayumu、Horie Naohiro、Tsunekuni Kenta、Kawamoto Koichi、Obika Satoshi、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1138-1138
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57899-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] One-carbon metabolism for cancer diagnostic and therapeutic approaches (2020)
  • 著者名/発表者名: Asai Ayumu、Konno Masamitsu、Koseki Jun、Taniguchi Masateru、Vecchione Andrea、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 470 ページ: 141-148
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2019.11.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct methylation levels of mature microRNAs in gastrointestinal cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: Konno Masamitsu、Koseki Jun、Asai Ayumu、Yamagata Akira、Shimamura Teppei、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Kawamoto Koichi、Mizushima Tsunekazu、Eguchi Hidetoshi、Takiguchi Shuji、Satoh Taroh、Mimori Koshi、Ochiya Takahiro、Doki Yuichiro、Ofusa Ken、Mori Masaki、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 3888-3888
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11826-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Hydrogen Peroxide Activatable Gemcitabine Prodrug for the Selective Treatment of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Katsunori、Konno Masamitsu、Eguchi Hidetoshi、Koseki Jun、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi、Obika Satoshi
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 14 号: 15 ページ: 1384-1391
  • DOI: 10.1002/cmdc.201900324
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disruption of Endolysosomal RAB5/7 Efficiently Eliminates Colorectal Cancer Stem Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda Mitsunobu、Koseki Jun、Takahashi Hidekazu、Miyoshi Norikatsu、Nishida Naohiro、Nishimura Junichi、Hata Taishi、Matsuda Chu、Mizushima Tsunekazu、Yamamoto Hirofumi、Ishii Hideshi、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Haraguchi Naotsugu
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 79 号: 7 ページ: 1426-1437
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-2192
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Computational analyses for cancer biology based on exhaustive experimental backgrounds (2019)
  • 著者名/発表者名: Koseki Jun、Konno Masamitsu、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Cancer Drug Resistance 巻: 2 ページ: 419-427
  • DOI: 10.20517/cdr.2019.33
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial pyruvate carrier 1 expression controls cancer epithelial‐mesenchymal transition and radioresistance (2019)
  • 著者名/発表者名: Takaoka Yuji、Konno Masamitsu、Koseki Jun、Colvin Hugh、Asai Ayumu、Tamari Keisuke、Satoh Taroh、Mori Masaki、Doki Yuichiro、Ogawa Kazuhiko、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1331-1339
  • DOI: 10.1111/cas.13980
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct Analysis of Incorporation of an Anticancer Drug into DNA at Single-Molecule Resolution (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohshiro Takahito、Komoto Yuuki、Konno Masamitsu、Koseki Jun、Asai Ayumu、Ishii Hideshi、Taniguchi Masateru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 3886-3886
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40504-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of iron metabolic enzyme hepcidin expression levels with the prognosis of patients with pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiyama Reishi、Konno Masamitsu、Eguchi Hidetoshi、Asai Ayumu、Noda Takehiro、Koseki Jun、Asukai Kei、Ohashi Tomofumi、Matsushita Katsunori、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Asaoka Tadafumi、Wada Hiroshi、Kawamoto Koichi、Gotoh Kunihito、Kudo Toshihiro、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 15 ページ: 8125-8133
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8357
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Poly(ethylene glycol)ーpoly(lysine) block copolymerーubenimex conjugate targets aminopeptidase N and exerts an antitumor effect in hepatocellular carcinoma stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiyama, R., Konno, M., Eguchi, H., Takemoto, H., Noda, T., Asai, A., Koseki, J., Haraguchi, N., Ueda, Y. Matsushita, K., Asukai, K., Ohashi, T., Iwagami, Y., Yamada, D., Sakai, D., Asaoka, T., Kudo, T., Kawamoto, K., Gotoh, K., Kobayashi, S., Satoh, T., Doki, Y., Nishiyama, N., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 2 ページ: 244-260
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0406-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell?free culture conditioned medium elicits pancreatic β cell lineage?specific epigenetic reprogramming in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Koichi、Ohashi Tomofumi、Konno Masamitsu、Nishida Naohiro、Koseki Jun、Matsui Hidetoshi、Sakai Daisuke、Kudo Toshihiro、Eguchi Hidetoshi、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 16 ページ: 3255-3259
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Convolutional Neural Network Uses Microscopic Images to Differentiate between Mouse and Human Cell Lines and Their Radioresistant Clones (2018)
  • 著者名/発表者名: Toratani Masayasu、Konno Masamitsu、Asai Ayumu、Koseki Jun、Kawamoto Koichi、Tamari Keisuke、Li Zhihao、Sakai Daisuke、Kudo Toshihiro、Satoh Taroh、Sato Katsutoshi、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ogawa Kazuhiko、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78 号: 23 ページ: 6703-6707
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-0653
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carbon ion beam radioresistant rodent cells are sensitized to trifluorothymidine exposure (2018)
  • 著者名/発表者名: Baek Sung Jae、Sato Katsutoshi、Nishida Naohiro、Koseki Jun、Hayashi Kazuhiko、Kawamoto Koichi、Konno Masamitsu、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ogawa Kazuhiko、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 16 ページ: 3389-3393
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug discovery of anticancer drugs targeting methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Asai Ayumu、Koseki Jun、Konno Masamitsu、Nishimura Tatsunori、Gotoh Noriko、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 4 号: 12 ページ: e01021-e01021
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2018.e01021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polyamine flux suppresses histone lysine demethylases and enhances ID1 expression in cancer stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamari K, KonnoM , Asai A, Koseki J, Hayashi K, Kawamoto K, Murai N, Matsufuji S, Isohashi F, Satoh T, Gotoh N, Tanaka S, Doki Y, Mori M, Ogawa K, Ishii H.
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 4 号: 104 ページ: 104-104
  • DOI: 10.1038/s41420-018-0117-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 消化器がん治療のための理論科学手法と機械学習を駆使した創薬研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小関準、今野雅允、土岐祐一郎、石井秀 始
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 早期膵がんマーカーとしてのマイクロRNAの機能変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小関準、今野雅允、浅井歩、土岐祐一郎、石井秀 始
  • 学会等名: 第７回がんと代謝研究会
• [学会発表] 新規トランスオミックス法を用いたがん幹細胞のDNAメチル化量及び転写量変 化の相関解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小関準、今野雅允、浅井歩、佐藤太郎、土岐祐一郎、森正樹、石井秀始
  • 学会等名: 第６回がんと代謝研究会
• [学会発表] 消化器がん幹細胞のエピゲノム異常の標的化と制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小関準、浅井歩、今野雅允、佐藤太郎、土岐祐一郎、辻川和丈、森正樹、石井秀始
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会