オートファジー活性制御を介した肝細胞がん幹細胞に対する治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K16364
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 岡山理科大学 (2019-2020); 山口大学 (2018)
• 研究代表者: 藤原 信行 岡山理科大学, 獣医学部, 助教 (30805875)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: cancer stem cell / autophagy / PP6 / がん幹細胞 / オートファジー / がん肝細胞 / Protein phosphatase / 肝細胞がん / Beclin 1

研究成果の概要

本研究は当初、がん幹細胞でのオートファジーを特異的に抑制する抗がん戦略の構築を研究代表者がこれまでに明らかにしてきたオートファジーの制御機構に着目して行う予定であった。しかし、研究を進める中でがん幹細胞においてタンパク質脱リン酸化酵素であるPP6の発現が上昇していることが認められたため、その制御メカニズムを明らかにすることががん幹細胞を標的とした創薬につながると考え目標を変更した。その結果、PP6がオートファジーによる発現制御を受けること、PP6がオートファジーを抑制していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでにProtein phosphatase 6　(PP6)は、様々ながん種で遺伝子が変異していることや
発現が変化することが報告されており、がんにおいて重要な因子であることは認識されているがPP6発現がどのように制御されているかは全く明らかになっていなかった。本研究によりPP6の発現制御機構の一端が明らかにできたことにより、様々ながん種の発生メカニズムの解明や治療法の開発の一助となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Pancreatic Cancer Stem-Like Cells With High Calreticulin Expression Associated With Immune Surveillance (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Yasuhiro、Tsunedomi Ryouichi、Yoshimura Kiyoshi、Matsukuma Satoshi、Fujiwara Nobuyuki、Nishiyama Mitsuo、Kanekiyo Shinsuke、Matsui Hiroto、Shindo Yoshitaro、Tokumitsu Yukio、Yoshida Shin、Iida Michihisa、Suzuki Nobuaki、Takeda Shigeru、Ioka Tatsuya、Hazama Shoichi、Nagano Hiroaki
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 50 号: 3 ページ: 405-413
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000001772
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protein phosphatase 6 dissociates the Beclin 1/Vps34 complex and inhibits autophagy (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Nobuyuki、Shibutani Shusaku、Ohama Takashi、Sato Koichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 552 ページ: 191-195
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.02.136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin B is highly expressed in pancreatic cancer stem-like cells and is associated with patients' surgical outcomes (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Takuya、Tsunedomi Ryouichi、Matsukuma Satoshi、Yoshimura Kiyoshi、Oga Atsunori、Fujiwara Nobuyuki、Fujiwara Yasuhiro、Matsui Hiroto、Shindo Yoshitaro、Tokumitsu Yukio、Suzuki Nobuaki、Kobayashi Shogo、Hazama Shoichi、Eguchi Hidetoshi、Nagano Hiroaki
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 21 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.3892/ol.2020.12291
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Siglec-7 is a predictive biomarker for the efficacy of cancer vaccination against metastatic colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Kensuke、Hazama Shoichi、Suzuki Nobuaki、Xu Ming、Nakagami Yuki、Fujiwara Nobuyuki、Tsunedomi Ryouichi、Yoshida Shin、Tomochika Shinobu、Matsukuma Satoshi、Matsui Hiroto、Tokumitsu Yukio、Kanekiyo Shinsuke、Shindo Yoshitaro、Watanabe Yusaku、Iida Michihisa、Takeda Shigeru、Ioka Tatsuya、Ueno Tomio、et al.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 21 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.3892/ol.2020.12271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy regulates levels of tumor suppressor enzyme protein phosphatase 6. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Fujiwara, Shusaku Shibutani, Yusuke Sakai, Toshio Watanabe, Issei Kitabayashi, Hiroko Oshima, Masanobu Oshima, Hisashi Hoshida, Rinji Akada, Tatsuya Usui, Takashi Ohama*, Koichi Sato.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 12 ページ: 4371-4380
  • DOI: 10.1111/cas.14662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum LOX-1 is a novel prognostic biomarker of colorectal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima-Nakasuga C, Hazama S, Suzuki N, Nakagami Y, Xu M, Yoshida S, Tomochika S, Fujiwara N, Matsukuma S, Matsui H, Tokumitsu Y, Kanekiyo S, Shindo Y, Maeda N, Tsunedomi R, Iida M, Takeda S, Yoshino S, Ueno T, Hamamoto Y, Ogihara H, Hoshii Y, Nagano H.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: - 号: 7 ページ: 1308-1317
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01673-2
  • 査読あり
• [学会発表] Protein phosphatase 6 regulates neurite outgrowth through the activating of mTORC2/Akt/CREB signaling in N2a cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitamura N, Fujiwara N, Hayakawa K, Ohama T, Sato K
  • 学会等名: The 5th symposium Association of Japan-Indonesia Veterinary Education
  • 国際学会
• [学会発表] Protein phosphatase 6は大腸がん細胞の幹細胞性を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤原信行、恒富亮一、硲彰一、友近忍、鈴木伸明、大浜剛、佐藤晃一、永野浩昭
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会
• [学会発表] Protein phosphatase 6は大腸癌細胞の幹細胞性を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原信行、恒富亮一、硲彰一、友近忍、鈴木伸明、大浜剛、佐藤晃一、永野浩昭
  • 学会等名: 第9回日本プロテインホスファターゼ研究会 学術集会
• [学会発表] Protein phosphatase 6 controls tumor malignancy of colon cancer through regulation of cancer stemness. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Fujiwara, Ryouichi Tsunedomi, Shoichi Hazama, Nobuaki Suzuki, Takashi Ohama, Shigefumi Yoshino, Hiroaki Nagano
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Protein phosphatase 6は大腸癌細胞の幹細胞性を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原 信行、恒富 亮一、硲 彰一、友近 忍、鈴木 伸明、大浜 剛、佐藤 晃一、永野 浩昭
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Protein phosphatase 6は大腸癌の悪性化に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原信行、硲彰一、友近忍、鈴木伸明、 武田茂、 吉野茂文、大浜剛、佐藤晃一、上野富雄、永野浩昭
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Protein phosphatase 6 controls tumor progression of colon cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原信行、恒富亮一、硲彰一、友近忍、鈴木伸明、 武田茂、大浜剛、佐藤晃一、吉野茂文、上野富雄、永野浩昭
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Elucidation of control mechanism of type 2A protein phosphatase by autophagy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Fujiwara, Shusaku T. Shibutani, Yusuke Sakai, Hiroshi Shima, Toshio Watanabe, Hiroko Ohshima, Masanobu Ohshima, Tathuya Saito, Shizuo Akira, Hiroaki Nagano, Tathuya Usui, Takashi Ohama, Koichi Sato
  • 学会等名: 第13回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery
  • 国際学会
• [学会発表] オートファジーによるtype 2A protein phosphataseの制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原 信行、渋谷 周作、坂井 祐介、島 礼、渡邊 利雄、大島 浩子、大島 正伸、齋藤 達哉、審良 静男、永野 浩昭、臼井 達哉、大浜 剛、佐藤 晃一
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会総会
• [学会発表] がん幹細胞様細胞と臨床サンプルとの統合解析により同定されたがん幹細胞関連遺伝子 (2018)
  • 著者名/発表者名: 恒富亮一、西山光郎、藤原信行、松隈 聰、兼清信介、友近 忍、徳光幸生、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、山本 滋、吉野茂文、上野富雄、硲 彰一、永野浩昭
  • 学会等名: 第26回日本消化器関連学会週間 (JDDW2018)
• [学会発表] RAB3B was identified as a gene involved in characteristics of induced cancer stem-like sphere cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryouichi Tsunedomi, Kiyoshi Yoshimura, Satoshi Matsukuma, Nobuyuki Fujiwara, Shinsuke Kanekiyo, Michihisa Iida, Nobuaki Suzuki, Shigeru Takeda, Shigefumi Yoshino, Shoichi Hazama, Tomio Ueno, Hiroaki Nagano
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会