膵癌進展を促す骨髄由来細胞による癌細胞clonalityの選択機序解明とその制御

• 研究課題/領域番号: 18K16366
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 岩本 千佳 九州大学, 大学病院, 特任助教 (10752842)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 膵癌 / 浸潤 / 癌

研究成果の概要

膵癌の進展において、様々な遺伝子変異を獲得していく過程で、複数のクローンの選択に、癌微小環境構成要素である骨髄由来細胞の関与が考えられるが、その機序は未だ不明である。膵癌進展に関わる骨髄由来細胞の作用機序を解明するとともに、膵癌の各段階におけるheterogeneousな癌細胞の経時的なclonalityにも焦点をあて、膵癌進展メカニズムを解明した。同種骨髄移植モデルの膵組織では浸潤部にGFP陽性細胞集簇する傾向にあった。また、骨髄由来細胞が膵癌細胞の浸潤能と遊走能を促進した。さらに、膵癌の各段階における癌細胞の変異遺伝子を検討した結果、膵原発、肝転移、血液系に特異的な変異遺伝子を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌細胞の刺激により骨髄由来細胞がCAFマーカーを発現することを新たに見出したことで、CAF のsubsetには様々な由来細胞が存在することが示唆された。由来細胞の同定は、膵癌微小環境におけるCAFの役割をより理解するためには必要不可欠であることから、本研究結果は学術的意義が高いと言える。また、転移形成において、臓器特異的な遺伝子変異が見られることが示唆された。臓器特異的転移形成の機序を解明することで、新たな治療法の開発に役立つと考えられる。これは、膵癌のみならず転移形成を生じる他の癌腫の治療にも応用できる可能性を秘めているため、社会的意義は大きいと言える。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment of a human SIRPA knock-in xenograft mouse model to study human hematopoietic and cancer stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Jinnouchi Fumiaki、Yamauchi Takuji、Yurino Ayano、Nunomura Takuya、Nakano Michitaka、Iwamoto Chika、Obara Teppei、Miyawaki Kohta、Kikushige Yoshikane、Kato Koji、Maeda Takahiro、Miyamoto Toshihiro、Baba Eishi、Akashi Koichi、Takenaka Katsuto
  • 雑誌名: Blood 巻: - 号: 19 ページ: 1661-1672
  • DOI: 10.1182/blood.2019002194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Necroptosis in pancreatic cancer promotes cancer cell migration and invasion by release of CXCL5 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yohei Ando, Kenoki Ohuchida , Yoshiki Otsubo, Shin Kibe, Shin Takesue, Toshiya Abe, Chika Iwamoto, Koji Shindo, Taiki Moriyama, Kohei Nakata, Yoshihiro Miyasaka, Takao Ohtsuka, Yoshinao Oda, Masafumi Nakamura
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 1 ページ: e0228015-e0228015
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0228015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutrophil extracellular traps promote liver micrometastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma via the activation of cancer-associated fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Takesue S、Ohuchida K、Shinkawa T、Otsubo Y、Matsumoto S、Sagara A、Yonenaga A、Ando Y、Kibe S、Nakayama H、Iwamoto C、Shindo K、Moriyama T、Nakata K、Miyasaka Y、Ohtsuka T、Toma H、Tominaga Y、Mizumoto K、Hashizume M、Nakamura M
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 56 ページ: 596-605
  • DOI: 10.3892/ijo.2019.4951
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD110 promotes pancreatic cancer progression and its expression is correlated with poor prognosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yan Z, Ohuchida K, Zheng B, Okumura T, Takesue S, Nakayama H, Iwamoto C, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Hashizume M, Nakamura M
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 巻: 145 号: 5 ページ: 1147-1164
  • DOI: 10.1007/s00432-019-02860-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of ERK1/2 in cancer-associated pancreatic stellate cells suppresses cancer?stromal interaction and metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yan Zilong、Ohuchida Kenoki、Fei Shuang、Zheng Biao、Guan Weiyu、Feng Haimin、Kibe Shin、Ando Yohei、Koikawa Kazuhiro、Abe Toshiya、Iwamoto Chika、Shindo Koji、Moriyama Taiki、Nakata Kohei、Miyasaka Yoshihiro、Ohtsuka Takao、Mizumoto Kazuhiro、Hashizume Makoto、Nakamura Masafumi
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 38 号: 1 ページ: 221-221
  • DOI: 10.1186/s13046-019-1226-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robust 3D image reconstruction of pancreatic cancer tumors from histopathological images with different stains and its quantitative performance evaluation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kugler M, Goto Y, Tamura Y, Kawamura N, Kobayashi H, Yokota T, Iwamoto C, Ohuchida K, Hashizume M, Shimizu A, Hontani H.
  • 雑誌名: Int J Comput Assist Radiol Surg 巻: 14 号: 12 ページ: 2047-2055
  • DOI: 10.1007/s11548-019-02019-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of pancreatic tumor cell nuclei via a hyperspectral analysis of pathological slides based on stain spectra (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Masahiro、Okamoto Chisato、Shinoda Kazuma、Komagata Hideki、Iwamoto Chika、Ohuchida Kenoki、Hashizume Makoto、Shimizu Akinobu、Kobayashi Naoki
  • 雑誌名: Biomedical Optics Express 巻: 10 号: 9 ページ: 4568-4568
  • DOI: 10.1364/boe.10.004568
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer-associated acinar-to-ductal metaplasia within the invasive front of pancreatic cancer contributes to local invasion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kibe S, Ohuchida K, Ando Y, Takesue S, Nakayama H, Abe T, Endo S, Koikawa K, Okumura T, Iwamoto C, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Shimamoto M, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Nakamura M.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 444 ページ: 70-81
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2018.12.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Basement membrane destruction by pancreatic stellate cells leads to local invasion in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: K Koikawa, K Ohuchida, Y Ando, S Kibe, H Nakayama, S Takesue, S Endo, T Abe, T Okumura, C Iwamoto, T Moriyama, K Nakata, Y Miyasaka, T Ohtsuka, E Nagai, K Mizumoto, M Hashizume, M Nakamura.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 425 ページ: 65-77
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipose tissue-derived stromal cells are sources of cancer-associated fibroblasts and enhance tumor progression by dense collagen matrix (2018)
  • 著者名/発表者名: Okumura T, Ohuchida K, Kibe S, Iwamoto C, Ando Y, Takesue S, Nakayama H, Abe T, Endo S, Koikawa K, Sada M, Horioka K, Mochidome N, Arita M, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Hashizume M, Nakamura M
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 144 号: 6 ページ: 1401-1413
  • DOI: 10.1002/ijc.31775
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Postmortem interval estimation using the animal model of postmortem gas volume changes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto C, Ohuchida K, Okumura M, Usumoto Y, Kishimoto J, Murata M, Ikeda N, Hashizume M.
  • 雑誌名: Legal Medicine 巻: - ページ: 66-70
  • DOI: 10.1016/j.legalmed.2017.12.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膵癌微小環境下で骨髄造血幹細胞はCAF様の形態・機能を獲得し、膵癌の局所浸潤を誘導する (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩本千佳, 大内田研宙, 新川智彦, 大坪慶志輝, 奥田翔, 進藤幸治, 赤司浩一, 大塚隆生, 江藤正俊 中村雅史.
  • 学会等名: 第75回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Human macrophages-derived CAF-like cells lead the invasion of pancreatic cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: C Iwamoto, K Ohuchida, T Shinkawa, Y Ohtsubo, K Shindo, T Moriyama, K Nakata, T Ohtsuka, M Nakamura.
  • 学会等名: 14th International Hepato-Pancreato-Biliary Association (IHPBA)
  • 国際学会
• [学会発表] 膵臓に誘導され膵癌微小環境を構成する骨髄由来細胞が膵癌浸潤を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩本千佳, 大内田研宙, 武居晋, 進藤幸治, 宮脇恒太, 赤司浩一, 橋爪誠, 江藤正俊, 中村雅史.
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 膵癌微小環境を構築する骨髄由来細胞が膵癌浸潤を先導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩本千佳, 大内田研宙, 安藤陽平, 新川智彦, 大坪慶志輝, 進藤幸治, 森山大樹, 仲田興平, 宮脇恒太, 赤司浩一, 江藤正俊, 中村雅史.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] BM-derived Cells Destruct Basemen Membrane and Induce Local Invasion of Pancreatic Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: C Iwamoto, K Ohuchida, Y Ando, T Shinkawa, Y Ohtsubo, K Shindo, T Moriyama, K Nakata, K Miyawaki, T Ohtsuka, K Akashi, M Eto, M Nakamura.
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of the American Pancreatic Association
  • 国際学会
• [学会発表] Micro-CT in the Analysis of Formalin-Fixed Paraffin-embedded Blocks of Resected Pancreatic Lesions. (2019)
  • 著者名/発表者名: K Shindo, K Ohuchida, H.R. Roth, H Oda, C Iwamoto, M Oda, T Ohtsuka, K Mori, M Hashizume, M Nakamura.
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of the American Pancreatic Association
  • 国際学会
• [学会発表] Repositioning of Duloxetine as a New Drug for Targeting Pancreatic Cancer Microenvironment. (2019)
  • 著者名/発表者名: A Sagara, K Nakata, T Yamashita, W Guan, S Matsumoto, S Date, Y Ohtsubo, T Shinkawa, R Kimura, A Fujii, Y Ando, C Iwamoto, Y Watanabe, K Shindo, N Ikenaga, T Moriyama, K Ohuchida, T Ohtsuka, K Mizumoto, M Nakamura.
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of the American Pancreatic Association
  • 国際学会
• [学会発表] Accumulation and integration of various medical images derived from KPC mice and resected human pancreases. (2019)
  • 著者名/発表者名: C Iwamoto, K Ohuchida, M Hashizume.
  • 学会等名: 5th International Symposium on the Project “Multidisciplinary Computational Anatomy”
  • 国際学会
• [学会発表] Development of the novel prediction models using 3D-CT reconstructed images. (2019)
  • 著者名/発表者名: K Shindo, K Ohuchida, C Iwamoto, HR. Roth, M Oda, K Mori, N Ikeda, M Hashizume.
  • 学会等名: 5th International Symposium on the Project “Multidisciplinary Computational Anatomy”
  • 国際学会
• [学会発表] BM-derived Cells Differentiated into Multilineage Hematopoietic Cells Regulate Invasion and Proliferation of Pancreatic Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: C Iwamoto, K Ohuchida, T Okumura, K Koikawa, S Takesue, H Nakayama, S Endo, S Kibe, Y Ando, K Shindo, K Nakata, K Miyawaki, M Murata, K Akashi, M Nakamura, M Hashizume.
  • 学会等名: Pancreas 2018
  • 国際学会
• [学会発表] BM-derived cells recruited to the pancreas constitute the tumor microenvironment and promote invasion of pancreatic cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: C Iwamoto, K Ohuchida, T Okumura, K Koikawa, S Takesue, H Nakayama, S Endo, S Kibe, Y Ando, K Miyawaki, M Murata, K Akashi, M Nakamura, M Hashizume.
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 国際学会
• [学会発表] 膵臓に誘導される骨髄由来細胞が癌微小環境を構成し膵癌浸潤を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩本千佳, 大内田研宙, 武居晋, 肥川和寛, 奥村隆志, 遠藤翔, 仲田興平, 宮脇恒太, 村田正治, 江藤正俊, 赤司浩一, 中村雅史, 橋爪誠.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [図書] 「膵癌組織の病理像とMR像のデジタル画像統合と膵腫瘍微細構造解析」MEDICAL IMAGING TECHNOLOGY (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩本千佳, 大内田研宙, 橋爪誠
  • 総ページ数: 207
  • 出版者: 学術新報社