幼齢期心臓支配神経への選択的操作に伴う成熟期心筋における病態形成の解明

• 研究課題/領域番号: 18K16408
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55030:心臓血管外科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 羽山 陽介 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 客員研究員 (50802964)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 交感神経 / 副交感神経 / リモデリング / 血管内皮 / 炎症 / 線維化 / マクロファージ / 細胞外分泌小胞 / 細胞増殖 / 拡張障害 / 自律神経 / 心臓支配神経 / 心筋障害 / 心筋成長 / 成人先天性心疾患

研究成果の概要

心筋組織を中心に支配神経の障害と再生が、組織障害からの回復と再生にどのような影響を及ぼすのか遺伝学的な手法を主に用いて解析を行った。心筋組織については障害後再生時に増生する交感神経は、心外膜側や血管周囲を中心とした線維化を誘発する可能性が示唆され、臨床で問題となる病理の一部であると考えられた。その他、神経系と血管内皮細胞、炎症細胞との連関が示唆されたが、臓器により現象は一定せず、組織再生においては炎症系細胞が主役を担うことが示唆される観察を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

交感神経が心不全の病態形成に重要な役割を果たしていることは良く知られているが、同病理が神経トーンの変化する例えば心臓周術期にも強く関係しており、神経の再支配が組織学的な直接のリモデリング及ぼすことが再確認された。また侵襲に対する応答には炎症細胞の関与が重要と考えられ、治療介入を考える上で示唆を与える。いずれも例えば小児心臓手術において周術期管理の重要性を説くものであり、社会的に意義があると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Septal Flash-like Motion of the Earlier Activated Ventricular Wall Represents the Pathophysiology of Mechanical Dyssynchrony in Single-Ventricle Anatomy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayama Yohsuke、Miyazaki Aya、Ohuchi Hideo、Miike Hikari、Negishi Jun、Sakaguchi Heima、Kurosaki Kenichi、Shimizu Shuji、Kawada Toru、Sugimachi Masaru
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Echocardiography 巻: 33 号: 5 ページ: 612-621.e2
  • DOI: 10.1016/j.echo.2019.11.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive stiffening and relatively slow growth of the dilated ascending aorta in long-term Fontan survivors―Serial assessment for 15 years (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayama Yohsuke、Ohuchi Hideo、Negishi Jun、Iwasa Toru、Sakaguchi Heima、Miyazaki Aya、Tsuda Etsuko、Kurosaki Kenichi
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 316 ページ: 87-93
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.04.071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Stiffened and Dilated Ascending Aorta on Aerobic Exercise Capacity in Repaired Patients With Complex Congenital Heart Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayama Yohsuke、Ohuchi Hideo、Negishi Jun、Iwasa Toru、Sakaguchi Heima、Miyazaki Aya、Tsuda Etsuko、Kurosaki Kenichi
  • 雑誌名: The American Journal of Cardiology 巻: 129 ページ: 87-94
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2020.05.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of delayed ventricular wall area ratio on pathophysiology of mechanical dyssynchrony: implication from single-ventricle physiology and 0D modeling (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayama Yohsuke、Shimizu Shuji、Kawada Toru、Negishi Jun、Sakaguchi Heima、Miyazaki Aya、Ohuchi Hideo、Yamada Osamu、Kurosaki Kenichi、Sugimachi Masaru
  • 雑誌名: The Journal of Physiological Sciences 巻: 70 号: 1 ページ: 38-38
  • DOI: 10.1186/s12576-020-00765-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Open-loop analysis on sympathetically mediated arterial pressure and urine output responses in rats: effect of renal denervation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawada Toru、Hayama Yohsuke、Nishikawa Takuya、Suehara Satoru、Sawada Satoshi、Tanaka Tetsuo、Uenohara Minako、Sugimachi Masaru
  • 雑誌名: The Journal of Physiological Sciences 巻: 70 号: 1 ページ: 32-32
  • DOI: 10.1186/s12576-020-00759-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Even weak vasoconstriction from rilmenidine can be unmasked in vivo by opening the baroreflex feedback loop. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Hayama Y, Nishikawa T, Yamamoto H, Tanaka K, Sugimachi M.
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 219 ページ: 144-51
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2019.01.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal glucose metabolism in patients with Fontan circulation: Unique characteristics and associations with Fontan pathophysiology (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideo Ohuchi, Jun Negishi, Yohsuke Hayama, Hikari Miike, Dai Suzuki, Kimiko Nakajima, Nao Konagai, Toru Iwasa, Heima Sakaguchi, Kenichi Kurosaki, Michikazu Nakai
  • 雑誌名: American Heart Journal 巻: 216 ページ: 125-135
  • DOI: 10.1016/j.ahj.2019.07.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ivabradine preserves dynamic sympathetic control of heart rate despite inducing significant bradycardia in rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Shimizu S, Uemura K, Hayama Y, Yamamoto H, Shishido T, Nishikawa T, Sugimachi M
  • 雑誌名: The journal of physiological sciences 巻: 69 号: 2 ページ: 211-22
  • DOI: 10.1007/s12576-018-0636-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accentuated antagonism of vagal heart rate control and less potent prejunctional inhibition of vagal acetylcholine release during sympathetic nerve stimulation in the rat. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Sonobe T, Hayama Y, Nishikawa T, Miyamoto T, Akiyama T, Pearson JT, Sugimachi M
  • 雑誌名: Autonomic neuroscience : basic & clinical 巻: 218 ページ: 25-30
  • DOI: 10.1016/j.autneu.2019.02.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluating the response to cardiac resynchronization therapy performed with a new ventricular morphology-based strategy for congenital heart disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aya Miyazaki, Jun Negishi, Yosuke Hayama, Shigehito Baba, Yu Matsumura, Yuriko Shima, Etusko Tsuda, Heima Sakaguchi, Takaya Hoashi, Koji Kagisaki, Takashi Noda, Hiraku Doi, Hajime Ichikawa, Hideo Ohuchi
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 34 号: 8 ページ: 1340-1350
  • DOI: 10.1007/s00380-019-01369-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mild hypothermia is ineffective to protect against myocardial injury induced by chemical anoxia or forced calcium overload. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Yamazaki T, Akiyama T, Hayama Y, Sugimachi M
  • 雑誌名: Journal of Cardiovascular Pharmacology 巻: 73 号: 2 ページ: 100-104
  • DOI: 10.1097/fjc.0000000000000639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute effects of intravenous carvedilol versus metoprolol on baroreflex-mediated sympathetic circulatory regulation in rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Hiromi、Kawada Toru、Shimizu Shuji、Hayama Yohsuke、Shishido Toshiaki、Iwanaga Yoshitaka、Fukuda Kanji、Miyazaki Shunichi、Sugimachi Masaru
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 285 ページ: 65-71
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.02.062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic manipulation of autonomic nerve fiber innervation and activity and its effect on breast cancer progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamiya Atsunori、Hayama Yohsuke、Kato Shigeki、Shimomura Akihiko、Shimomura Takushi、Irie Katsumasa、Kaneko Ryosuke、Yanagawa Yuchio、Kobayashi Kazuto、Ochiya Takahiro
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 22 号: 8 ページ: 1289-1305
  • DOI: 10.1038/s41593-019-0430-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravenous ivabradine augments the dynamic heart rate response to moderate vagal nerve stimulation in anesthetized rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Yamamoto H, Uemura K, Hayama Y, Nishikawa T, Sugimachi M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 317 号: 3 ページ: H597-H606
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00288.2019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contrasting open-loop dynamic characteristics of sympathetic and vagal systems during baroreflex-mediated heart rate control in rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toru Kawada, Hiromi Yamamoto, Yohsuke Hayama, Takuya Nishikawa, Kunihiko Tanaka, Masaru Sugimachi.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology. Regulatory, Integratory and Comparative Physiology 巻: 317 号: 6 ページ: R879-R890
  • DOI: 10.1152/ajpregu.00231.2019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Central activation of cardiac vagal nerve by α2-adrenergic stimulation is impaired in streptozotocin-induced type 1 diabetic rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Akiyama T, Sonobe T, Shimizu S, Hayama Y, Pearson JT, Shishido T, Sugimachi M
  • 雑誌名: Autonomic Neuroscience 巻: 219 ページ: 39-45
  • DOI: 10.1016/j.autneu.2018.09.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Derangement of open-loop static and dynamic characteristics of the carotid sinus baroreflex in streptozotocin-induced type 1 diabetic rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Shimizu S, Hayama Y, Yamamoto H, Saku K, Shishido T, Sugimachi M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 巻: 315 号: 3 ページ: R553-R567
  • DOI: 10.1152/ajpregu.00092.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lumped parameter model for hemodynamic simulation of congenital heart diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Une D, Kawada T, Hayama Y, Kamiya A, Shishido T, Sugimachi M
  • 雑誌名: The Journal of Physiological Sciences 巻: 68 号: 2 ページ: 103-11
  • DOI: 10.1007/s12576-017-0585-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stenotic Lesions and the Maximum Diameter of Coronary Artery Aneurysms in Kawasaki Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda E, Tsujii N, Hayama Y.
  • 雑誌名: The Journal of Pediatrics 巻: 194 ページ: 165-70
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.09.077
  • 査読あり
• [学会発表] Rebound Stretch Motion of the Earlier Activated Wall Represents the Pathophysiology of Mechanical Dyssynchrony in Single- Ventricle Anatomy (2020)
  • 著者名/発表者名: 羽山 陽介, 清水 秀二, 川田 徹, 三池 虹, 坂口 平馬, 宮﨑 文, 大内 秀雄, 黒嵜 健一, 杉町 勝
  • 学会等名: 第56回日本小児循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Ventricular Morphology as Well as Conduction Delay Plays a Key Role in the Pathogenesis of Mechanical Dyssynchrony of Univentricular Heart (2019)
  • 著者名/発表者名: Yohsuke Hayama, Shuji Shimizu, Toru Kawada, Masaru Sugimachi
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Theoretical Analysis in the Pathogenesis of Mechanical Dyssynchrony in the Univentricular Heart (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayama Y, Shimizu S, Kawata T, Sugimachi M.
  • 学会等名: The 57th Annual Meeting of the Japanese Society for Medical and Biological Engineering
• [学会発表] High Plasma Levels of Presepsin, a Marker of Bacterial Infection, Reflect Global Fontan Pathophysiology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima Y, Ohuchi H, Hayama Y, Fujino M, Fukuyama M, Negishi J, Iwasa T, Kurosaki K
  • 学会等名: American Heart Association's Scientific Sessions 2018
• [学会発表] Preceding Contraction of Less Distensible Ventricular Compartment Plays a Key Role in the Pathogenesis of Mechanical Dyssynchrony in the Univentricular Heart (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayama Y, Shimizu S, Kawata T, Sugimachi M.
  • 学会等名: American Heart Association's Scientific Sessions 2018
• [学会発表] Ventricular Morphology as Well as Conduction Delay Plays a Key Role in the Pathogenesis of Mechanical Dyssynchrony of Univentricular Heart (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayama Y, Shimizu S, Kawata T, Sugimachi M.
  • 学会等名: The 83rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [学会発表] 心室域による拡張能の差がFontan術後単心室における機械的非同期の病態形成に重要である － シミュレーションによる考察 (2018)
  • 著者名/発表者名: 羽山 陽介, 清水 秀二, 川田 徹, 杉町 勝
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of Japanese Society of Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery