肺癌治療に向けたNKT細胞免疫療法におけるAhRシグナルの作用機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K16409
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55040:呼吸器外科学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 高見 真理子 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (60770906)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: NKT細胞 / 免疫療法 / AhRシグナル / 肺癌

研究成果の概要

本研究は、肺癌に対するNKT細胞療法の有効性の向上のため、新たな併用免疫療法を確立することを目的とした。当初は、AhRシグナルが樹状細胞上のPD-1/PD-L2の発現を抑制することでNKT細胞の活性化能が増強するという仮説に基づき実験を進めてきたが、マウス皮下腫瘍モデルにおいては、NKT細胞療法に、逆にAhRアンタゴニスト投与を併用することで抗腫瘍効果が増強されることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々の研究施設では、NKT細胞を用いた癌免疫療法の臨床応用として、α-GalCerをパルスした樹状細胞投与によりin vivoでNKT細胞を活性化させ抗腫瘍効果を上げる臨床試験を実施し一定の患者における全生存期間の延長が認められるなどの効果を上げてきた。本研究は、肺癌に対するNKT細胞療法の有効性の向上のため新たな併用免疫療法の開発を目的とした。AhRシグナルに着目し、AhRアンタゴニスト投与とNKT細胞療法の併用という新規治療法の可能性を、マウス腫瘍モデルを用いて示唆したことから学術的、社会的に意義のある成果を上げたと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Phase II study of α-galactosylceramide-pulsed antigen-presenting cells in patients with advanced or recurrent non-small cell lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyoda, T., Kamata, T., Tanaka, K., Ihara, F., Takami, M., Suzuki, H., Nakajima, T., Ikeuchi, T., Kawasaki, Y., Hanaoka, H., Nakayama, T., Yoshino, I., and Motohashi, S.
  • 雑誌名: J. Immunother. Cancer 巻: 8 号: 1 ページ: e000316-e000316
  • DOI: 10.1136/jitc-2019-000316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological Features of a Lung Cancer Patient Achieving an Objective Response with Anti-PD-1 Blockade Therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamata, T., Yoshida, S., Takami, M., Ihara, F., Yoshizawa, H., Toyoda, T., Takeshita, Y., Nobuyama, S., Kanetsuna, Y., Sato, T., Yoshino, I., and Motohashi, S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 号: 1 ページ: 288-296
  • DOI: 10.1111/cas.14222
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulatory T cells induce CD4－ NKT cell anergy and suppress NKT cell cytotoxic function (2019)
  • 著者名/発表者名: Ihara, F., Sakurai, D., Takami, M., Kamata, T., Kunii, N., Yamasaki, K., Iinuma, T., Nakayama, T., Motohashi, S., and Okamoto, Y.
  • 雑誌名: Cancer Immunol. Immunother 巻: 68 号: 12 ページ: 1935-1947
  • DOI: 10.1007/s00262-019-02417-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Soluble factors derived from neuroblastoma cell lines suppress dendritic cell differentiation and activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada, K., Ihara, F., Takami, M., Kamata, T., Mise, N., Yoshizawa, H., Hishiki, T., Saito, T., Terui, K., Nakata, M., Komatsu, S., Ikeuchi, T., Nakayama, T., Yoshida, H., Motohashi, S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 号: 3 ページ: 888-902
  • DOI: 10.1111/cas.13933
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Application of iNKT Cell-mediated Anti-tumor Activity Against Lung Cancer and Head and Neck Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Takami, M., Ihara, F., Motohashi, S.
  • 雑誌名: Front. Immunol. 巻: 7 ページ: 2021-2021
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.02021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGF-β suppresses RasGRP1 expression and supports regulatory T cells resistance against p53-induced CD28-dependent T cell apoptosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takami, M., Cunha, C., Motohashi , S., Nakayama, T., Iwashima, M.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 巻: 48 号: 12 ページ: 1938-1943
  • DOI: 10.1002/eji.201847587
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Role of leukotriene B4 12-hydroxydehydrogenase in α-galactosylceramide-pulsed dendritic cell therapy for non-small cell lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Kanesaka Y, Takami M, Suzuki A, Hosokawa H, Onodera A, Kamata T, Nagato K, Nakayama T, Yoshino I, Motohashi S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 506(1) 号: 1 ページ: 27-32
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.10.048
  • 査読あり
• [学会発表] 膠芽腫に発現するCD1d分子はNKT細胞を用いた免疫療法における有望な標的となる (2019)
  • 著者名/発表者名: 原彩佳, 那須亮, 高見真理子, 小林正芳, 廣野誠一郎, 松谷智郎, 中山俊憲, 本橋新一郎, 岩立康男
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第78回学術総会
• [学会発表] CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell- based cancer immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara, A., Nasu, R., Takami, M., Hirono, S., Matsutani, T., Nakayama, T., Iwadate, Y., Motohashi, S.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell- based cancer immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara, A., Nasu, R., Takami, M., Hirono, S., Matsutani, T., Nakayama, T., Iwadate, Y., Motohashi, S.
  • 学会等名: EMBO workshop CD1-MR1
  • 国際学会
• [学会発表] Invariant NKT cells target CD1d-negative leukemia cells with TCR and NK receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoki, T., Takami, M., Takatani, T., Motoyoshi, K., Ishii, A., Hara, A., Hino, M., Shimojo, N., Motohashi, S.
  • 学会等名: EMBO workshop CD1-MR1
  • 国際学会
• [学会発表] Soluble factors derived from neuroblastoma cell lines suppress dendritic cell differentiation and activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa, H., Harada, K., Ishii, A., Mise, N., Hishiki, T., Saito, K., Nakata, M., Komatsu, S., Nakayama, T., Yoshida, H., Takami,M., Motohashi, S.
  • 学会等名: EMBO workshop CD1-MR1
  • 国際学会
• [学会発表] NK cells enhance the anti-tumor activity of NKT cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Takami, M., Ihara, F., Ishii, A., Motohashi, S.
  • 学会等名: EMBO workshop CD1-MR1
  • 国際学会
• [学会発表] Invariant NKT cells recognize leukemia cells in a CD1d independent manner (2019)
  • 著者名/発表者名: 青木 孝浩, 高見 真理子, 高谷 具純, 本吉 究, 石井 絢菜, 岡田 玲緒奈, 日野 もえ子, 下条 直樹, 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 膠芽腫に発現するCD1d分子はNKT細胞を用いた免疫療法における有望な標的となる (2019)
  • 著者名/発表者名: 原 彩佳, 那須 亮, 高見 真理子, 廣野 誠一郎, 松谷 智郎, 中山 俊憲, 岩立 康男, 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Reduced RasGRP1 expression supports survival of regulatory T cells under continuous TCR stimulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Takami, M., Cunha, C., Iwashima, M.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor meeting on Gene Expression & Signaling in the Immune System
  • 国際学会
• [学会発表] Phase II study of α-Galactosylceramide-pulsed antigen presenting cells for advanced or recurrent non-small cell lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, S., Kamata, T., Toyoda, T., Tanaka, T., Ihara, F., Takami, M., Yosino, I., Nakayama, T.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会