くも膜下出血の新規予後予測アプローチと、急性期脳損傷に対する革新的応用治療の開発

• 研究課題/領域番号: 18K16566
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56010:脳神経外科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 高瀬 創 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (00549975)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: くも膜下出血 / 急性期脳損傷 / 分子メカニズム / 血管内皮 / 神経炎症 / ミクログリア / cell-cell interaction / translational study / 接着結合

研究成果の概要

本研究では、炎症性メカニズムが大きく関与する中枢神経系の代表的疾患である「くも膜下出血」における可溶性VE-cadherinの役割について、臨床研究と基礎研究を用いたReverse-translational studyの手法を用いて解析と考察を行った。臨床面では、くも膜下出血の急性期における髄液中可溶性VE-cadherin濃度が、長期的予後と負の相関を有することが示された。一方で、初代培養細胞とモデル動物を用いた基礎研究では、同分子がミクログリアの炎症性活性を惹起していることが示唆され、くも膜下出血における新たな炎症障害性メカニズムの存在が明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究において、くも膜下出血における血管内皮細胞由来分子ーミクログリアの新たなcell-cell interactionと、新たな神経炎症分子メカニズムの存在が示唆された。血管内皮の代謝分子VE-cadherinが、血液脳関門の恒常性維持という本来の役割にとどまらず、中枢神経系の炎症において新たな生物学的な機能を有することを示した点で、学術的意義も大きいと考えられる。これらの知見を他の中枢神経疾患に応用することで、新たな研究展開が可能であり、将来の治療開発を通して世界の社会福祉に大きく貢献できる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School/Brigham and Women's Hospital(米国)
• [国際共同研究] マサチューセッツ総合病院・ハーバード大学/ピッツバーグ大学メディカルセンター(米国)
• [雑誌論文] Soluble vascular endothelial-cadherin in CSF after subarachnoid hemorrhage. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takase H, Chou SH, Hamanaka G, Ohtomo R, Islam MR, Lee JW, Hsu L, Mathew J, Reyes-Bricio E, Hayakawa K, Xing C, Ning MM, Wang X, Arai K, Lo EH, Lok J.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 94(12) 号: 12
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000008868
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Microglial responses after phagocytosis: Escherichia coli bioparticles, but not cell debris or amyloid beta, induce matrix metalloproteinase-9 secretion in cultured rat primary microglial cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka G, Kubo T, Ohtomo R, Takase H, Reyes-Bricio E, Oribe S, Osumi N, Lok J, Lo EH, Arai K.
  • 雑誌名: Glia 巻: 68(7) 号: 7 ページ: 1435-1444
  • DOI: 10.1002/glia.23791
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Axonal regeneration and functional recovery driven by endogeneous Nogo receptor antagonist LOTUS in a rat model of unilateral pyramidotomy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueno, R., Takase, H., Suenaga, J., Kishimoto, M., Kurihara, Y., Takei, K., Kawahara, N., and Yamamoto
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 323 ページ: 113068-113068
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2019.113068
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Translating concepts of neural repair after stroke: Structural and functional targets for recovery. (2020)
  • 著者名/発表者名: Regenhardt RW, Takase H, Lo EH, Lin DJ.
  • 雑誌名: Restorative Neurology and Neuroscience 巻: 38(1) 号: 1 ページ: 67-92
  • DOI: 10.3233/rnn-190978
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Thiel's embalming method with additional intra-cerebral ventricular formalin injection (TEIF) for cadaver training of head and brain surgery. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyake S, Suenaga J, Miyazaki R, Sasame J, Akimoto T, Tanaka T, Ohtake M, Takase H, Tateishi K, Shimizu N, Murata H, Funakoshi K, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Anatomical Science International 巻: N/A 号: 4 ページ: 564-570
  • DOI: 10.1007/s12565-020-00545-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treadmill Exercise Suppresses Cognitive Decline and Increases White Matter Oligodendrocyte Precursor Cells in a Mouse Model of Prolonged Cerebral Hypoperfusion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohtomo R, Kinoshita K, Ohtomo G, Takase H, Hamanaka G, Washida K, Islam MR, Wrann CD, Katsuki H, Iwata A, Lok J, Lo EH, Arai K.
  • 雑誌名: Transl Stroke Res. 巻: － 号: 3 ページ: 496-502
  • DOI: 10.1007/s12975-019-00734-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oxidative Stress-Responsive Apoptosis Inducing Protein (ORAIP) Plays a Critical Role in Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto M, Suenaga J, Takase H, Araki K, Yao T, Fujimura T, Murayama K, Okumura K, Ueno R, Shimizu N, Kawahara N, Yamamoto T, Seko Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 13512-13512
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50073-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 進行性の認知機能低下を来している高齢者の脳出血 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大友亮、高瀬創
  • 雑誌名: 内科 巻: 4 ページ: 843-844
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed C5 Palsy After Anterior Cervical Decompression Surgery: Preoperative Foraminal Stenosis and Postoperative Spinal Cord Shift Increase the Risk of Palsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Takase H, Murata H, Sato M, Tanaka T, Miyazaki R, Yoshizumi T, Tateishi K, Kawahara N, Yamamoto T
  • 雑誌名: World Neurosurgery 巻: 50(18) ページ: 8732049-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effects of a radical scavenger edaravone on oligodendrocyte precursor cells against oxidative stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takase H, Liang AC, Miyamoto N, Hamanaka G, Ohtomo R, Maki T, Pham LD, Lok J, Lo EH, Arai K.
  • 雑誌名: Neurosci Letters 巻: 6;668 ページ: 120-125
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A radical scavenger edaravone and oligodendrocyte protection/regeneration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takase H, Lok J, Arai K.
  • 雑誌名: Neural Regen Res. 巻: 13(9) ページ: 1550-1551
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] White-matter repair: Interaction between oligodendrocytes and the neurovascular unit (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka G, Ohtomo R, Takase H, Lok J, Arai K
  • 雑誌名: Brain Circulation 巻: 4 (3) ページ: 118-123
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of oligodendrocyte-neurovascular unit in white matter repair. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka G, Ohtomo R, Takase H, Lok J, Arai K.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 25;684 ページ: 175-180
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Three-dimensional multimodality fusion imaging as an educational and planning tool for deep-seated meningiomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Tateishi K, Murata H, Kin T, Suenaga J, Takase H, Yoneyama T, Nishii T, Tateishi U, Yamamoto T, Saito N, Inoue T, Kawahara N.
  • 雑誌名: Br J Neurosurg. 巻: 26 ページ: 1-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 「ボストン日本人脳外科医の会」便り (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤博崇、北村洋平、清川樹里、五味正憲、杉本至健、高瀬創、 千田光平、長嶋宏明、原岡怜、柳澤毅、 Emiri T. Mandeville、脇本浩明
  • 雑誌名: 脳神経外科速報 巻: 8 ページ: 818-822
• [学会発表] White matter damage and microglial alterations after concussive brain injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takase H, Ohtomo R, Wang X, Lo EH, Chung JY, Whalen MJ, Arai K, Lok J
  • 学会等名: BRAIN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Treadmill exercise suppresses cognitive decline and increases white matter oligodendrocyte precursor cells in a mouse model of prolonged cerebral hypoperfusion (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohtomo R, Ohtomo G, Takase H, Hamanaka G, Iwata A, Lok J, Lo EH, Arai K
  • 学会等名: BRAIN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Biphasic roles of pentraxin 3 in cerebrovascular responses after white matter stroke (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo A, Ohtomo R, Takase H, Hamanaka G, Maki T, Egawa N, Lok J, Tomimoto H, Lo EH, Arai K
  • 学会等名: BRAIN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Microglial responses after phagocytosis: e. coli bioparticles, but not cell debris or amyloid beta, induce matrix metalloproteinase-9 secretion in vitro (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka G, Ohtomo R, Takase H, Lok J, Lo EH, Arai K
  • 学会等名: BRAIN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Oligodendrocyte injury in concussive brain injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Takase H, Chung JY, Wu L, Wang X, Lo EH, Whalen MJ, Arai K, Lok J
  • 学会等名: Neurotrauma 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Soluble VE-cadherin is elevated in CSF in Subarachnoid Hemorrhage (2018)
  • 著者名/発表者名: Takase H, Chou SH, Arai K, Lo EH, Lok J
  • 学会等名: 10th Annual MGHfC Research Day
  • 国際学会