シグナル伝達イメージング技術による、神経細胞死抑制剤投与法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K16578
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56010:脳神経外科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 唐沢 康暉 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 客員共同研究員 (70812957)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 神経細胞死 / シグナル伝達 / ライブセルイメージ / 時系列データ解析 / システム生物学 / 数理モデル / 再生治療 / 細胞療法 / 酸化ストレス / MAP kinase / 数理モデル解析 / 時系列データ / 再生医療 / 骨髄由来間葉系間質細胞 / リハビリテーション / 糖代謝、脂質代謝 / FRETプローブ / 相互情報量 / 糖代謝 / MAPキナーゼ / 細胞死 / 脳・神経 / MAP Kinase

研究成果の概要

海馬由来の神経細胞（HT22細胞）に蛍光バイオセンサー(FRETプローブ)を組み込み、1細胞ごとに1分間隔でJNKの活性を可視化し、定量化できる、時間的、空間的分解能のいい実験モデルを構築した。ライブセルイメージングデータから細胞核を自動的に認識・追跡し、定量化ができるオートトラッキングプログラムを開発した。細胞が酸化ストレスを受けて、JNKの活性化が先行し、細胞が死ぬという、JNKと細胞死の関連性を明らかにした。JNKの活性化に可逆性があり、制御により細胞の生存率は上昇した。さらに時系列解析、数理モデル解析、相互情報量解析などシステム生物学の分野の研究、幹細胞を用いた再生治療の研究を進めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

酸化ストレスから細胞死へ至るシグナル伝達経路にはＭＡＰキナーゼの活性化が重要な役割を演じており、治療のターゲットの一つと考えられている。酸化ストレスによる神経細胞死は、脳梗塞をはじめとする急性脳障害だけでなく認知症などの慢性脳障害の原因の一つとみなされており、新規治療薬の開発が期待されている。本研究で開発した画像解析システムは、移動して分裂する細胞の核を自動で追随し、蛍光強度を定量化する手法で、他の浮遊細胞にも適応可能であり、汎用性は非常に高い。研究成果は、培養細胞の基礎的なものから、ヒトを対象としたシステム生物学、解析手法、そして幹細胞移植の治験へと、基礎から理論、臨床への橋渡しとなった。

研究成果

• [国際共同研究] VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology/Leuven Cancer Institute (LKI)(ベルギー)
• [国際共同研究] TIGEM(イタリア)
• [国際共同研究] Hunan University(中国)
• [国際共同研究] Hopp Children’s Cancer Center (KiTZ)/German Cancer Research Center (DKFZ),/Heidelberg University Hospital(ドイツ)
• [国際共同研究] ETH Zurich(スイス)
• [雑誌論文] Features extracted using tensor decomposition reflect the biological features of the temporal patterns of human blood multimodal metabolome (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujita Suguru、Karasawa Yasuaki、Hironaka Ken-ichi、Taguchi Y.-h.、Kuroda Shinya
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 18 号: 2 ページ: e0281594-e0281594
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0281594
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent glioblastoma metastatic to the lumbar vertebra: A case report and literature review: Surgical oncology (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuhashi Ako、Tanaka Shota、Takami Hirokazu、Nomura Masashi、Ikemura Masako、Matsubayashi Yoshitaka、et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 13 ページ: 1101552-1101552
  • DOI: 10.3389/fonc.2023.1101552
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Four features of temporal patterns characterize similarity among individuals and molecules by glucose ingestion in humans (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujita Suguru、Karasawa Yasuaki、Fujii Masashi、Hironaka Ken-ichi、Uda Shinsuke、Kubota Hiroyuki、Inoue Hiroshi、Sumitomo Yohei、Hirayama Akiyoshi、Soga Tomoyoshi、Kuroda Shinya
  • 雑誌名: npj Systems Biology and Applications 巻: 8 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1038/s41540-022-00213-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fat Induces Glucose Metabolism in Nontransformed Liver Cells and Promotes Liver Tumorigenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: L. A. Broadfield, J. A. G. Duarte, R. Schmieder, D. Broekaert, K. Veys, M. Planque, K. Vriens, Y. Karasawa, F. Napolitano, S. Fujita, M. Fujii, M. Eto, B. Holvoet, R. Vangoitsenhoven, J. Fernandez-Garcia, J. van Elsen, J. Dehairs, J. Zeng, J. Dooley, R. Alba Rubio, J. van Pelt et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 81 号: 8 ページ: 1988-2001
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-1954
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell Therapy for Chronic TBI (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawabori Masahito, Imai Hideaki, Zinkevych Iaroslav, McAllister Peter, Steinberg Gary, Frishberg Benjamin , Chida Dai, Kaneko Takehiko, Karasawa Yasuaki, Paadre Susan, Nejadnik Bijan, Bates Damien, Stonehouse Anthony, Richardson Mark, Okonkwo David, et al.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 96 号: 8
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000011450
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-Cell Information Analysis Reveals That Skeletal Muscles Incorporate Cell-to-Cell Variability as Information Not Noise (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada Takumi、Hironaka Ken-ichi、Wataya Mitsutaka、Fujii Masashi、Eto Miki、Uda Shinsuke、Hoshino Daisuke、Kunida Katsuyuki、Inoue Haruki、Kubota Hiroyuki、Takizawa Tsuguto、Karasawa Yasuaki、Nakatomi Hirofumi、Saito Nobuhito、Hamaguchi Hiroki、Furuichi Yasuro、Manabe Yasuko、Fujii Nobuharu L.、Kuroda Shinya
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 32 号: 9 ページ: 108051-108051
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 低糖質食事法およびレジスタンス運動が身体組成と血中代謝物・ホルモン濃度に与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Sho、Karasawa Yasuaki、Hoshino Daisuke、Fujii Masashi、Eto Miki、Tsuru Junya、Kashiwado Chieko、Kuroda Shinya
  • 雑誌名: 体力科学 巻: 68 号: 3 ページ: 223-227
  • DOI: 10.7600/jspfsm.68.223
  • NAID: 130007650932
  • ISSN: 0039-906X, 1881-4751
  • 年月日: 2019-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Logical design of oral glucose ingestion pattern minimizing blood glucose in humans. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Murakami Y, Karasawa Y, Sumitomo Y, Fujita S, Koyama M, Uda S, Kubota H, Inoue H, Konishi K, Oba S, Ishii S, Kuroda S.
  • 雑誌名: NPJ Syst Biol Appl. 巻: 5 号: 1 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1038/s41540-019-0108-1
  • NAID: 120006939199
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of low-carbohydrate diet and resistance exercise training on physical characteristics and concentrations of plasma metabolites and hormones (2019)
  • 著者名/発表者名: Sho Ito, Yasuaki Karasawa, Daisuke Hoshino, Masashi Fujii, Miki Eto, Junya Tsuru, Chieko Kashiwado, Shinya Kuroda
  • 雑誌名: 体力科学 巻: 68
  • NAID: 130007650932
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 症例報告 音韻失読･音韻失書を呈した1例-語の音読と書き取りにおける障害の機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 兼岡 麻子, 井口 はるひ, 唐沢 康暉 , 芳賀 信彦
  • 雑誌名: 言語聴覚研究 巻: 15 号: 4 ページ: 342-350
  • DOI: 10.11477/mf.6001200198
  • NAID: 40021805714
  • ISSN: 1349-5828
  • 年月日: 2018-12-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 慢性期頭部外傷患者に対する他家骨髄由来間葉系間質細胞（SB623）の脳内投与の治験成績_第二相STEMTRA試験 (2022)
  • 著者名/発表者名: 唐沢 康暉 篠田裕介、川堀真人、池田聡、生駒一憲、末永潤、中村健 安原隆雄、堅山佳美、濱田全紀、千田大、千田益生
  • 学会等名: 第59回日本リハビリテーション医学会学術集会
• [学会発表] 骨髄由来間葉系幹細胞SB623の脳内投与による慢性期頭部外傷患者のNeuro-QOLへの効果_STEMTRA試験(事後解析) (2022)
  • 著者名/発表者名: 唐沢 康暉 篠田裕介、川堀真人、池田聡、生駒一憲、末永潤、中村健 安原隆雄、堅山佳美、濱田全紀、千田大、千田益生
  • 学会等名: 第6回日本リハビリテーション医学会秋季学術集会
• [学会発表] 慢性期頭部外傷患者に対する他家骨髄由来間葉系間質細胞(SB623)の脳内投与の治験成績_第二相STEMTRA試験 (2022)
  • 著者名/発表者名: 唐沢 康暉、篠田裕介、川堀真人、池田聡、生駒一憲、末永潤、中村健 安原隆雄、堅山佳美、千田益生、濱田全紀、千田大
  • 学会等名: 第59回日本リハビリテーション医学会学術集会
• [学会発表] 中枢神経への幹細胞移植治療における有効性評価 ～リハビリテーション科と臨床研究～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 唐沢 康暉, 今井 英明, 横田 一彦, 奈良 篤史, 辛 正廣, 篠田 裕介, 芳賀 信彦,齊藤 延人
  • 学会等名: 第79回 日本脳神経外科学会 学術総会
• [学会発表] Rehabilitation For Central Nervous System Regenerative Cell Transplantation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Karasawa Y、Imai H、Shinoda Y、Haga N
  • 学会等名: 13th International Society of Physical and Rehabilitation Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] Safety and Clinical Outcomes in Traumatic Brain Injury Patients: Interim Analysis of the STEMTRA Trial. (Anchor presentation of AANS 2019) (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Karasawa、Hideaki Imai、David O. Okonkwo、Peter McAllister、Masahito Kawabori、Jefferson W. Chen、Benjamin M. Frishberg、Takao Yasuhara、Jun Suenaga、Hajime Nakamura、Damien Bates、Takehiko Kaneko
  • 学会等名: 第20回日本分子脳神経外科学会
• [学会発表] 脳神経領域における再生医療・細胞療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 唐沢 康暉
  • 学会等名: 第17回日本神経理学療法学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢神経への幹細胞移植治療における リハビリテーションの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 唐沢康暉、今井英明、横田一彦、奈良篤史、辛正廣、篠田裕介、芳賀信彦、齊藤延人
  • 学会等名: 第78回日本脳神経外科学会総会
• [学会発表] Safety and Clinical Outcomes in Traumatic Brain Injury Patients: Interim Analysis of the STEMTRA Trial in Asian Subpopulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takao Yasuhara, Tatsuya Sasaki, David O. Okonkwo, Masahito Kawabori, Hideaki Imai, Jun Suenaga, Hajime Nakamura, Yasuaki Karasawa, Takehiko Kaneko, Damien Bates
  • 学会等名: WFNS Congress Beijing 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) based Quantitative Analysis of c-jun N-terminal kinase (JNK) in Oxidative Stress-induced Cell Death (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Karasawa, Hideaki Imai, Nobuhito Saito
  • 学会等名: BRAIN & BRAIN PET2019.
  • 国際学会
• [学会発表] Rehabilitation for Central Nervous System Regenerative Cell Transplantation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Karasawa, Hideaki Imai, Nobuhiko Haga
  • 学会等名: 13th International Society of Physical and Rehabilitation Medicine World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 他家間葉系幹細胞由来の細胞治療薬移植による頭部外傷治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今井 英明, 唐沢 康暉, 長谷川 洋敬, 辛 正廣, 齊藤 延人
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第77回学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖摂取後の網羅的なヒト血中分子濃度の時間変動解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 唐沢康暉, 藤井雅史, 藤田卓,宇田新介, 大橋郁, 住友洋平, 平山明由, 曽我朋義, 黒田真也
  • 学会等名: 日本生化学会大会
• [学会発表] Time-series analysis of metabolic responsiveness to the oral glucose ingestion (2018)
  • 著者名/発表者名: 唐沢康暉, 藤田卓,藤井雅史, 宇田新介, 大橋郁, 平山明由, 曽我朋義, 黒田真也
  • 学会等名: 日本生物物理学会2018年年会
• [備考] 経口糖摂取に応答するヒト血中分子の時間パターン
  • URL: http://kurodalab.bs.s.u-tokyo.ac.jp/ja/research/#human
• [備考] 細胞のばらつきはノイズではなく情報である
  • URL: https://www.s.u-tokyo.ac.jp/ja/info/6977/