ミトコンドリアNEETの標的化による骨肉腫治療の研究

• 研究課題/領域番号: 18K16671
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 岸 真五 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (50790341)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: ミトコンドリア / ミトコンドリア小胞体係留分子 / 骨肉腫 / ミトコンドリア係留因子 / PDZD8 / ミトコンドリア酸化ストレス / 細胞死 / MAM / 胃癌 / がん化 / 前がん病変 / エネルギー代謝 / 酸化ストレス / ミトコンドリア結合分子 / プテロスチルベン / テザリング分子 / 酸化的リン酸化

研究成果の概要

がん幹細胞はミトコンドリア優位の代謝を行い、至適なROSレベルを保ちながらATP産生を行っており、そのための特異な制御機構を持つのではないかと考えた。ミトコンドリア制御機構としての小胞体－ミトコンドリア繋留分子のひとつであるPDZD8に着目した。PDZD8はがん特異的な発現を示し、そのノックダウンにより、stress conditionにおいて酸素消費量抑制の消失、酸化ストレス上昇、細胞毒性増強と幹細胞性の低下が見られた。これらの結果から、小胞体を介したミトコンドリアのROS-ATPバランスの制御系ががん幹細胞の代謝形質に関わることが示唆されPDZD8はがん幹細胞の新たな治療標的と考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんにおける代謝の重要性は近年とくに注目されている。しかし、がんエネルギー代謝におけるミトコンドリア―小胞体係留分子に着目した研究はいまだに乏しい。本研究では、ミトコンドリア―小胞体係留分子であるミトコンドリアNEETおよびPDZD8のがん細胞における役割を解明し、これらを標的とする治療戦略に結びつく知見を得ることができた。とくに、骨肉腫のような治療的選択肢に乏しい悪性腫瘍に対する新規かつ有効な治療法の開発を可能にする知見が得られたことは、学術的にも社会的も大きな意義があったと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] 南通大学(中国)
• [国際共同研究] Nantong University(中国)
• [国際共同研究] 南通大学(中国)
• [雑誌論文] Anti-stem cell property of pterostilbene in gastrointestinal cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kishi S, Honoki K, Fujiwara-Tani R, Moriguchi T, Sasaki T, Fujii K, Tsukamoto S, Fujii H, Kido A, Tanaka Y, Luo Y, Kuniyasu H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21 号: 24 ページ: 9347-9347
  • DOI: 10.3390/ijms21249347
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combined administration of lauric acid and glucose improved cancer‐derived cardiac atrophy in a mouse cachexia model (2020)
  • 著者名/発表者名: Nukaga Shota、Mori Takuya、Miyagawa Yoshihiro、Fujiwara‐Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Goto Kei、Kishi Shingo、Nakashima Chie、Ohmori Hitoshi、Kawahara Isao、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 12 ページ: 4605-4615
  • DOI: 10.1111/cas.14656
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Nuclear Claudin-4 in Renal Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Owari Takuya、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Fujiwara-Tani Rina、Kishi Shingo、Mori Shiori、Mori Takuya、Goto Kei、Kawahara Isao、Nakai Yasushi、Miyake Makito、Luo Yi、Tanaka Nobumichi、Kondoh Masuo、Fujimoto Kiyohide、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 21 ページ: 8340-8340
  • DOI: 10.3390/ijms21218340
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Malic enzyme 1 is associated with tumor budding in oral squamous cell carcinomas. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima C, Kirita T, Yamamoto K, Mori S, Luo Y, Sasaki T, Fujii K, Ohmori H, Kawahara I, Mori T, Goto K, Kishi S, Fujiwara-Tani R, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 21 号: 19 ページ: 7149-7149
  • DOI: 10.3390/ijms21197149
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Clostridium perfringens Enterotoxin on YAP Activation in Colonic Sessile Serrated Adenoma/Polyps with Dysplasia (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani Rina、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Nakashima Chie、Kawahara Isao、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Sho Masayuki、Kondoh Masuo、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 11 ページ: 3840-3840
  • DOI: 10.3390/ijms21113840
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting claudin‐4 enhances chemosensitivity in breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Luo Yi、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Fujiwara‐Tani Rina、Mori Shiori、Goto Kei、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Kawahara Isao、Kondoh Masuo、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 5 ページ: 1840-1850
  • DOI: 10.1111/cas.14361
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clostridium perfringens enterotoxin induced claudin-4 to activate YAP in oral squamous cell carcinomas. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima C, Yamamoto K, Kishi S, Sasaki T, Ohmori H, Fujiwara-Tani R Mori S, Kawahara I, Nishiguchi Y, Mori T, Kondoh M, Luo Y, Kirita T, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 11 号: 4 ページ: 309-321
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27424
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Metastasis-Related Genes in Cisplatin Chemoresistance in Gastric Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi Yukiko、Oue Naohide、Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Kishi Shingo、Mori Shiori、Mori Takuya、Ikeda Naoya、Matsumoto Sohei、Wakatsuki Kohei、Luo Yi、Yasui Wataru、Sho Masayuki、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 1 ページ: 254-254
  • DOI: 10.3390/ijms21010254
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of Parameters for Cancer-Induced Sarcopenia in Patients Autopsied after Death from Colorectal Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohmori Hitoshi、Kawahara Isao、Mori Takuya、Nukaga Shota、Luo Yi、Kishi Shingo、Fujiwara-Tani Rina?、Mori Shiori、Goto Kei、Sasaki Takamitsu、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 86 号: 5-6 ページ: 306-314
  • DOI: 10.1159/000503037
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting claudin‐4 enhances chemosensitivity of pancreatic ductal carcinomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Takamitsu、Fujiwara‐Tani Rina、Kishi Shingo、Mori Shiori、Luo Yi、Ohmori Hitoshi、Kawahara Isao、Goto Kei、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Sho Masayuki、Kondo Masuo、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 8 号: 15 ページ: 6700-6708
  • DOI: 10.1002/cam4.2547
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Giving combined medium‐chain fatty acids and glucose protects against cancer‐associated skeletal muscle atrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori Takuya、Ohmori Hitoshi、Luo Yi、Mori Shiori、Miyagawa Yoshihiro、Nukaga Shota、Goto Kei、Fujiwara‐Tani Rina、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Kawahara Isao、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 10 ページ: 3391-3399
  • DOI: 10.1111/cas.14170
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Concurrent Expression of CD47 and CD44 in Colorectal Cancer Promotes Malignancy (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Luo Yi、Goto Kei、Nishiguchi Yukiko、Mori Shiori、Nakashima Chie、Mori Takuya、Miyagawa Yoshihiro、Kawahara Isao、Fujii Kiyomu、Kishi Shingo、Tatsumoto Naokuni、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 86 号: 4 ページ: 182-189
  • DOI: 10.1159/000496027
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting claudin-4 enhances CDDP-chemosensitivity of gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi Y, Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Ohmori H, Kishi S, Mori S, Goto K, Yasui W, Sho M*, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 号: 22 ページ: 2189-2202
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26758
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Concurrent expression of CD47 and CD44 in colorectal cancer promotes malignancy (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Ohmori H, Luo Y, Goto K, Nishiguchi Y, Mori S, Nakashima C, Mori T, Miyagawa Y, Kawahara I, Fujii K, Kishi S, Tatsumoto N, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Magnetic hyperthermia using self-controlled heating elements consisting of Fe-Al milling alloy induces cancer cell apoptosis while preserving skeletal muscle. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawahara I, Goto K, Kodama K, Luo Y, Fujiwara-Tani R, Mori T, Miyagawa Y, Tanaka H, Kodama H, Hirayama A, Hosoito N, Taniguchi Y, Miki Y, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intermittent calorie restriction enhances epithelial- mesenchymal transition through alteration of energy metabolism in a mouse tumor model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusuoka O, Fujiwara-Tani R, Nakashima C, Fujii K, Ohmori H, Mori T, Kishi S, Miyagawa Y, Goto K, Kawahara I, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 52 ページ: 413-423
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.4229
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of cytosolic malic enzyme (ME1) is associated with disease progression in human oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima C, Yamamoto K, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Matsushima S, Fujii K, Ohmori H, Sasahira T, Sasaki T, Kitadai Y, Kirita T, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: in press 号: 6 ページ: 2036-2045
  • DOI: 10.1111/cas.13594
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pro-metastatic signaling of elaidic acid, a trans fatty acid, is associated with lipid rafts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kawahara I, Goto K, Fujii K, Ohmori H, Nakashima C, Sasaki T, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 15 ページ: 4423-4426
  • DOI: 10.3892/ol.2018.7817
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of the long-chain fatty acid receptor GPR40 was associated with cancer progression in colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima C, Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kawahara I, Goto K, Fujii K, Ohmori H, Kuniyasu H*
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 15 ページ: 8641-8646
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8383
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of intranuclear angiotensin-II type 2 receptor in oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsushima-Otsuka S, Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Ohmori H Nakashima C, Kishi S, Nishiguchi Y, Fujii K, Luo Y, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncotarget 9(93): , 2018 巻: 9 号: 93 ページ: 36561-36574
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26337
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intake of medium-chain fatty acids induces oxidative stress and to atrophy the myocardium (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Y, Mori T, Goto K, Fujiwara-Tani R, Kishi S, Sasaki T, Fujii K, Ohmori H, Kawahara I, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Lipids in Health and Disease 巻: 17 号: 1 ページ: 258-258
  • DOI: 10.1186/s12944-018-0908-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-claudin-4 extracellular domain antibody enhances the antitumoral effects of chemotherapeutic and antibody drugs in colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Ohmori H, Nishiguchi Y, Kishi S, Mori S, Goto K, Kondoh M, Kuniyasu H*
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 100 ページ: 37367-37378
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26427
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] PDZD8による小胞体-ミトコンドリアの繋留は骨肉腫細胞においてミトコンドリアの活性を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 岸真吾、森汐莉, 谷里奈, 森拓也, 宮川良博, 額賀翔太, 川原勲, 羅奕, 朴木寛容, 國安弘基
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] ρ0細胞の復帰変異株における悪性形質の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森 汐莉、谷 里奈、岸 真吾、國安弘基
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] PDZD8による小胞体-ミトコンドリアの繋留は骨肉腫細胞においてミトコンドリアの活性を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 岸真五、朴木寛弥, 森汐莉, 谷里奈, 國安弘基
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
• [学会発表] The creatine kinase is a metabolic vulnerability in Osteosarcoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Mori S, Fujiwara-Tani R, Hojo Y, Owar T, Mori T, Nukaga S, Kita M, Sasaki R, Honoki K, Kuniyasu H
  • 学会等名: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [学会発表] HMGB1 regulates mitochondrial transfer from mesenchymal stem cells to cancer cells damaged by 5-fluorouracil (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki R, Kishi S, Mori S, Fijiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Kuniyasu H
  • 学会等名: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [学会発表] Dual inhibition of distinct metabolic features targets osteosarcoma stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Honoki K, Tsukamoto S, Fujii H, Kondo Y, Tanaka Y, Kuniyasu H
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Dual inhibition of distinct metabolic features targets osteosarcoma stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Honoki K, Shiori M, Tsukamoto S, Fujii H, Kondoh Y, Tanaka Y, Kuniyasu H
  • 学会等名: ASUKA symposium 2019: A new phase of Regenerative Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] 間葉系幹細胞からのオルガネラの移動は癌細胞の抗がん剤耐性に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 岸 真五、森 汐莉、谷 里奈、朴木寛弥、宮川良博、森 拓也、川原 勲、國安弘基、
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] PterostilbeneはmitochondriaのATP合成酵素を阻害しROSを増加させることでcMYC阻害薬の効果を増強する (2019)
  • 著者名/発表者名: 岸 真五、朴木寛也、城戸 顕、辻内俊文、田中康仁、國安弘基
  • 学会等名: 第52回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] ER-mitochondria tethering by PDZD8 regulates mitochondrial ATP-ROS balance in osteosarcoma cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Mori S, Fujiwara-Tani R, Miyagawa Y, Mori T, Luo Y, Sasaki T, Honoki K, Kuniyasu H
  • 学会等名: 78th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [学会発表] Dual inhibition of distinct metabolic features targets osteosarcoma stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Honoki K, Tsukamoto S, Fujii H, Kondo Y, Tanaka Y, Kuniyasu H
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019, Atlanta, 2019.3.29-4.3
  • 国際学会
• [学会発表] ミトコンドリア代謝を標的とした肉腫治療の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岸 真五、朴木寛也、城戸顕、辻内俊文、田中康仁、國安弘基
  • 学会等名: 第3回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 招待講演
• [備考] 奈良県立医科大学分子病理学HP
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/