スフェロイド形成細胞の形態変化に着目した、卵巣癌腹膜播種進展の病態解明と治療開発

• 研究課題/領域番号: 18K16757
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田口 歩 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60756782)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 卵巣癌 / 腹膜播種 / スフェロイド / KRAS / CXCL17 / 腫瘍内微小環境 / 分子標的薬 / 形態変化

研究成果の概要

マウス卵巣癌細胞株であるID8にKRAS遺伝子を導入した結果、ID8-KRASにおいてマウス腹腔内でスフェロイド形成が促進されることを確認した。また、ID8-KRAS細胞で活性化していたRAS-RAF-MEK経路の阻害剤であるTrametinibを使用することでスフェロイド形成は抑制され腹膜播種形成は有意に阻害された。
次に、スフェロイド形態で発現上昇したCXCL17のノックダウン細胞株shCXCL17-ID8-KRASを作成し、腹腔内環境を検討した。その結果、shCXCL17-ID8-KRAS株では、骨髄由来免疫抑制細胞の腹腔内への誘導が抑制され、有意な腹膜播種形成阻害を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、卵巣癌腹膜播種形成には腹腔内でのスフェロイド形成が重要であることを示し、また、KRAS変異がスフェロイドの安定化に寄与し、播種形成を促進することを見出した。スフェロイド形成を促進する遺伝子変異をターゲットとすることで、卵巣癌の播種進展を阻害できる可能性を示し、今後の卵巣癌治療方法の発展に寄与した。また、本研究は、がん遺伝子変異とその形態変化に伴うケモカインの発現変化が、腹腔内環境を調整し癌進展に関連している可能性を示した。この知見は、今後のがん遺伝子変異と腫瘍内微小環境を統合した治療戦略の開発に繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Uterine adenomyosis is an oligoclonal disorder associated with KRAS mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Satoshi、Hirota Yasushi、Ueno Toshihide、十人省略、Tanaka Yosuke、Sakata Seiji、Takeuchi Kengo、Muraoka Ayako、Osuka Satoko、Saito Tsuyoshi、Oda Katsutoshi、Osuga Yutaka、Terao Yasuhisa、Kawazu Masahito、Mano Hiroyuki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13708-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin-17 is associated with expression of programmed cell death 1 ligand 1 in ovarian carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aotsuka A, Matsumoto Y, Arimoto T, Kawata A, Ogishima J, Taguchi A, Tanikawa M, Sone K, Mori-Uchino M, Tsuruga T, Oda K, Kawana K, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 号: 10 ページ: 3068-3078
  • DOI: 10.1111/cas.14174
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endometriosis Triggers Excessive Activation of Primordial Follicles via PI3K-PTEN-Akt-Foxo3 Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Arisa、Koga Kaori、Satake Erina、Makabe Tomoko、Taguchi Ayumi、Miyashita Mariko、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Yoshino Osamu、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 104 号: 11 ページ: 5547-5554
  • DOI: 10.1210/jc.2019-00281
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histone methyltransferase SMYD2 selective inhibitor LLY-507 in combination with poly ADP ribose polymerase inhibitor has therapeutic potential against high-grade serous ovarian carcinomas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kukita A, Sone K, Oda K, Hamamoto R, Kaneko S, Komatsu M, Wada M, Honjoh H, Kawata Y, Kojima M, Oki S, Sato M, Asada K, Taguchi A, Miyasaka A, Tanikawa M, Nagasaka K, Matsumoto Y, Wada-Hiraike O, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: in press 号: 2 ページ: 30555-8
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.03.155
  • 査読あり
• [雑誌論文] A low albumin to globulin ratio with a high serum globulin level is a prognostic marker for poor survival in cervical cancer patients treated with radiation based therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Yasunori、Taguchi Ayumi、Shimizuguchi Takuya、Nakajima Yujiro、Takao Maki、Kashiyama Tomoko、Furusawa Akiko、Kino Nao、Yasugi Toshiharu
  • 雑誌名: International Journal of Gynecologic Cancer 巻: 29 号: 1 ページ: 17-22
  • DOI: 10.1136/ijgc-2018-000025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphopenia after induction chemotherapy correlates with incomplete surgical resection in patients with advanced ovarian cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Yasunori、Taguchi Ayumi、Takao Maki、Kashiyama Tomoko、Furusawa Akiko、Uno Masaya、Okada Satoshi、Kino Nao、Yasugi Toshiharu
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 24 号: 4 ページ: 428-436
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1374-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] The oncogene KRAS promotes cancer cell dissemination by stabilizing spheroid formation via the MEK pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogishima J, Taguchi A, Kawata A, Kawana K, Yoshida M, Yoshimatsu Y, Sato M, Nakamura H, Kawata Y, Nishijima A, Fujimoto A, Tomio K, Adachi K, Nagamatsu T, Oda K, Kiyono T, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4922-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intraperitoneal neutrophils activated by KRAS-induced ovarian cancer exert antitumor effects by modulating adaptive immunity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Taguchi A, Kawana K, Ogishima J, Adachi K, Kawata A, Nakamura H, Sato M, Fujimoto A, Inoue T, Tomio K, Mori M, Nagamatsu T, Arimoto T, Koga K, Hiraike OW, Oda K, Kiyono T, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 53 ページ: 1580-1590
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4504
  • 査読あり
• [学会発表] CXCL10 works as a tumor promoter in tumor microenvironment in ovarian cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: 荻島樹里、田口歩、川名敬、吉田光代、河田啓、佐藤雅和、冨尾賢介、足立克之、永松健、織田克利、大須賀穣、藤井知行
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] CXCL17, as a key regulator of microenvironment, promotes peritoneal dissemination in ovarian cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: 河田 啓、田口 歩、荻島 樹里、吉田 光代、中村 寛江、佐藤 雅和、冨尾 賢介、足立 克之、織田 克利、川名 敬、大須賀 穣、藤井 知行
  • 学会等名: 第70回 日本産科婦人科学会 学術講演会