mRNAプロセッシングによる相同組換修復維持機構の解明と卵巣癌治療への応用

• 研究課題/領域番号: 18K16759
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 谷川 道洋 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70706944)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 卵巣癌 / DNA損傷修復 / 相同組換え修復 / mRNAプロセッシング / スプライシング / 相同組換修復 / BRCA1 / メディエーター複合体

研究成果の概要

本研究課題では、新規のDNA損傷修復因子としてディエーター複合体のゲノム安定性維持における役割を明らかにした。具体的には、網羅的スクリーニングで、メディエーター複合体因子を新規DNA損傷候補因子として抽出し、DNA損傷修復経路のどの段階を制御するかを同定した。また、共焦点顕微鏡によるライブセルイメージング技術を用いて新規因子のDNA損傷部位における動態を観察する実験系を確立し、阻害剤やsiRNAにより上流制御経路を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

新規のDNA損傷修復因子としてmRNAプロセッシングに関わるメディエーター複合体を同定した。DNA損傷修復、特に相同組換え修復能の異常は卵巣癌の治療標的として確立されており、メディエーター複合体の機能失活が相同組換え修復異常につながる可能性を初めて示すことになる。メディエーター複合体を含むmRNAプロセッシング経路は複数の癌種で高頻度に変異を呈しており、将来的には新規の治療マーカーや治療標的につなげられる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-Tumor Effect of Inhibition of DNA Damage Response Proteins, ATM and ATR, in Endometrial Cancer Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Makoto、Tanikawa Michihiro、Nagasaka Kazunori、Oda Katsutoshi、Kawata Yoshiko、Oki Shinya、Agapiti Chuwa、Sone Kenbun、Miyagawa Yuko、Hiraike Haruko、Wada-Hiraike Osamu、Kuramoto Hiroyuki、Ayabe Takuya、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 12 ページ: 1913-1913
  • DOI: 10.3390/cancers11121913
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interleukin-17 is associated with expression of programmed cell death 1 ligand 1 in ovarian carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aotsuka A, Matsumoto Y, Arimoto T, Kawata A, Ogishima J, Taguchi A, Tanikawa M, Sone K, Mori-Uchino M, Tsuruga T, Oda K, Kawana K, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 号: 10 ページ: 3068-3078
  • DOI: 10.1111/cas.14174
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of Nrf2/Keap1 pathway by oral Dimethylfumarate administration alleviates oxidative stress and age-associated infertility might be delayed in the mouse ovary (2019)
  • 著者名/発表者名: Akino Nana、Wada-Hiraike Osamu、Isono Wataru、Terao Hiromi、Honjo Harunori、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Hirano Mana、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Oda Katsutoshi、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Reproductive Biology and Endocrinology 巻: 17 号: 1 ページ: 2323-2323
  • DOI: 10.1186/s12958-019-0466-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The histone methyltransferase WHSC1 is regulated by EZH2 and is important for ovarian clear cell carcinoma cell proliferation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kojima Machiko、Sone Kenbun、Wada-Hiraike Osamu、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 19 号: 1 ページ: 455-455
  • DOI: 10.1186/s12885-019-5638-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone methyltransferase SMYD2 selective inhibitor LLY-507 in combination with poly ADP ribose polymerase inhibitor has therapeutic potential against high-grade serous ovarian carcinomas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kukita A, Sone K, Oda K, Hamamoto R, Kaneko S, Komatsu M, Wada M, Honjoh H, Kawata Y, Kojima M, Oki S, Sato M, Asada K, Taguchi A, Miyasaka A, Tanikawa M, Nagasaka K, Matsumoto Y, Wada-Hiraike O, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: in press 号: 2 ページ: 30555-8
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.03.155
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical sequencing by Todai OncoPanel(TOP) for ovarian cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷川道洋
  • 学会等名: 日本癌治療学会
• [学会発表] 卵巣悪性腫瘍の クリニカルシークエンス(Todai OncoPanel)で遭遇する生殖細胞系列変異への対応 (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷川道洋
  • 学会等名: 家族性腫瘍学会
• [学会発表] Clinical sequencing by Todai OncoPanel (TOP) for Mullerian cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷川道洋
  • 学会等名: 日本婦人科腫瘍学会 International Gynecologic Cancer Society
  • 招待講演
• [学会発表] Mediator complex subunit 1 (MED1) is a novel binding partner of BRCA1 and regulates homologous recombination repair (2018)
  • 著者名/発表者名: 本城晴紀
  • 学会等名: 日本産科婦人科学会
• [学会発表] 転写制御因子Mediator complex subunit 1 (MED1)はBRCA1と新規複合体を形成しゲノム安定性に寄与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 本城晴紀
  • 学会等名: 婦人科分子標的治療研究会
• [学会発表] Transcription factor MED1 regulates homologous recombination and maintains genome stability (2018)
  • 著者名/発表者名: 本城晴紀
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] Transcription factor, MED1 is a novel binding partner of BRCA1 and guards genome stability (2018)
  • 著者名/発表者名: 本城晴紀
  • 学会等名: 日本婦人科腫瘍学会 International Gynecologic Cancer Society
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical Sequencing by Todai OncoPanel (TOP) for Uterine Sarcomas (2018)
  • 著者名/発表者名: 稲葉洋文
  • 学会等名: 日本癌学会
• [図書] 検査と技術 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷川道洋 大須賀穣
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 医学書院