スタチン製剤の多面的効果とワールブルク効果への影響に着目した卵巣癌新規創薬研究

• 研究課題/領域番号: 18K16780
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 小林 佑介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10439763)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ドラッグリポジショニング / 卵巣癌 / スタチン / がん代謝 / ワールブルク効果

研究成果の概要

既承認薬を別の疾患の新規治療薬として開発するドラッグリポジショニングの観点から、脂質異常症治療薬スタチンを卵巣癌治療に導入する基礎的研究を行った。スタチンの作用経路としてメバロン酸経路以外に、様々な生物学的プロセス、構成要素、分子機能が明らかとなった。スタチンのワールブルク効果に対する制御機構として、制御因子であるPTBP1の発現がスタチン投与群において有意に上昇していることを明らかとした。術中迅速診断にて卵巣癌と診断された症例において腫瘍を採取し、ヒト卵巣癌検体に対するスタチンの奏効を確認するHistoculture Drug Response Assayの系を樹立した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

スタチンの抗腫瘍効果における多面的効果がメバロン酸経路以外の作用経路からも誘導されることを明らかにすることができた。加えて、スタチンががん細胞に特徴的なワールブルグ効果を酸化的リン酸化に誘導しうるのかという学術的問いに対して制御機構の一端を明らかとすることができた。また、Histoculture Drug Response Assay(HDRA)の系を樹立できたことで、ヒト卵巣癌検体にスタチンが奏効するかを明らかとすることができる。さらに、HDRAにおける増殖抑制率の結果から、奏効症例と非奏効症例に分類し、両群間の臨床病理学的背景を比較検討し有意に差のある因子を抽出することに繋げられる。

研究成果

• [雑誌論文] Is antidyslipidemic statin use for cancer prevention a promising drug repositioning approach? (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Yusuke, Banno Kouji, Kunitomi Haruko, Nagai Shimpei, Takahashi Takayuki, Anko Mayuka, Iijima Moito, Takeda Takashi, Matoba Yusuke, Nakamura Kanako, Tsuji Kosuke, Tominaga Eiichiro, Aoki Daisuke.
  • 雑誌名: European Journal of Cancer Prevention 巻: 28 号: 6 ページ: 562-567
  • DOI: 10.1097/cej.0000000000000497
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Warburg effect in Gynecologic cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Yusuke、Banno Kouji、Kunitomi Haruko、Takahashi Takayuki、Takeda Takashi、Nakamura Kanako、Tsuji Kosuke、Tominaga Eiichiro、Aoki Daisuke
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 45 号: 3 ページ: 542-548
  • DOI: 10.1111/jog.13867
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current state and outlook for drug repositioning anticipated in the field of ovarian cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Yusuke、Banno Kouji、Kunitomi Haruko、Tominaga Eiichiro、Aoki Daisuke
  • 雑誌名: Journal of Gynecologic Oncology 巻: 30 号: 1
  • DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e10
  • 査読あり
• [学会発表] ドラッグリポジショニングによるメバロン酸経路を標的とした 卵巣癌予防薬・治療薬の創出 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小林佑介
  • 学会等名: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会シンポジウム
• [学会発表] ドラッグリポジショニングによるメバロン酸経路を標的とした卵巣癌予防薬・治療薬の創出 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小林佑介
  • 学会等名: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Drug repositioning strategy for ovarian cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Kobayashi
  • 学会等名: Asian Society of Gynecologic Oncology (ASGO) 5th Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Drug repositioning for ovarian cancer targeting mevalonate pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Kobayashi, Haruko Kunitomi, Kouji Banno, Shimpei Nagai, Mayuka Anko, Takayuki Takahashi, Moito Iijima, Takashi Takeda, Keiko Watanabe, Yusuke Matoba, Kanako Nakamura, Kosuke Tsuji, Eiichiro Tominaga, Mamoru Tanaka, Daisuke Aoki
  • 学会等名: Royal College of Obstetricians & Gynaecologists (RCOG) World Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Drug repositioning for ovarian cancer targeting mevalonate pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Kobayashi, Haruko Kunitomi, Kouji Banno, Shimpei Nagai, Mayuka Anko, Takayuki Takahashi, Moito Iijima, Takashi Takeda, Keiko Watanabe, Yusuke Matoba, Kanako Nakamura, Kosuke Tsuji, Eiichiro Tominaga, Mamoru Tanaka, Daisuke Aoki.
  • 学会等名: Royal College of Obstetricians & Gynaecologists (RCOG) World Congress 2019.
  • 国際学会
• [学会発表] Bisphosphonates, another candidate of drug repositioning for ovarian cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Kobayashi, Kouji Banno, Haruko Kunitomi, Keiko Watanabe, Yusuke Matoba, Moito Iijima, Takashi Takeda, Masataka Adachi, Miho Iida, Kanako Nakamura, Kosuke Tsuji, Eiichiro Tominaga, Mamoru Tanaka, Daisuke Aoki.
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会 International Session Workshop.
• [学会発表] Drug repositioning strategy for ovarian cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Kobayashi.
  • 学会等名: Asian Society of Gynecologic Oncology (ASGO) 5th Workshop.
  • 国際学会 / 招待講演