頭頸部癌における選択的スプライシングを介した発癌機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K16860
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 酒井 昭博 東海大学, 医学部, 准教授 (20384886)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 選択的スプライシング / 頭頸部癌 / CPSF1 / RNA-Seq / 扁平上皮癌 / RNA-seq

研究成果の概要

今回、頭頸部癌における選択的スプライシングを介した発癌機構を次世代シーケンサー解析を用いて検討した。まずTCGAのデーターを用いて候補遺伝子を抽出し、頭頸部癌細胞株を用いて表現型を検討した。その結果幾つかの遺伝子が候補遺伝子として選択された。次に上記の遺伝子導入株、ノックダウン株を作成した後、RNA-Seq解析により、誘発されたスプライシング変異を同定した。その結果スプライシング関連遺伝子の異常は多くの発癌遺伝子の異常スプライシングを誘導していることが判明した。スプライシング関連遺伝子の異常は頭頸部癌の異常スプライシング発現を誘導し、発癌に関与する可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遺伝子変異以外の発癌機構として遺伝子発現の下流である転写後調節レベルの選択的スプライシングによる発癌機構が明らかになってきている。このスプライシングによる発癌機構が頭頸部癌の発癌に重要な役割を果たしている可能性が十分あると考え今回の研究を行った。本研究によりスプライシング関連遺伝子CPSF1の遺伝子変異は癌関連遺伝子のASEを幅広く誘発し、CPSF1の発現異常は、頭頸部癌においてASEを誘発することにより、発がんに関与している可能性があることが判明した。さらなる研究により頭頸部癌の発癌機構解明、予後向上に貢献できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Predicting the radiosensitivity of HPV-negative oropharyngeal squamous cell carcinoma using miR-130b (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue Hitoshi、Hirasaki Masataka、Kogashiwa Yasunao、Kuba Kiyomi、Ebihara Yasuhiro、Nakahira Mitsuhiko、Sakai Akihiro、Okuda Akihiko、Sugasawa Masashi
  • 雑誌名: Acta Oto-Laryngologica 巻: 1 号: 6 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/00016489.2021.1897160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Computed Tomography to Diagnose Paranasal Sinus Chemical Burns and Tissue Damage: A Case Report (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito Kosuke、Goto Fumiyuki、Sekine Motoki、Yamamoto Hikaru、Kaneda Shoji、Sakai Akihiro、Ebisumoto Koji、Maki Daisuke、Iijima Hiroaki、Yamauchi Mayu、Watanabe Takane、Okami Kenji
  • 雑誌名: The Laryngoscope 巻: 2 号: 9 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1002/lary.29408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal activation of HEY1 and NOTCH4 under SOX2 control promotes EMT in head and neck squamous cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukusumi Takahito、Guo Theresa、Ren Shuling、Haft Sunny、Liu Chao、Sakai Akihiro、Ando Mizuo、Saito Yuki、Sadat Sayed、Califano Joseph
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 58 号: 2 ページ: 226-237
  • DOI: 10.3892/ijo.2020.5156
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HPV E2, E4, E5 drive alternative carcinogenic pathways in HPV positive cancers (2020)
  • 著者名/発表者名: Ren Shuling、Gaykalova Daria A.、Guo Theresa、Favorov Alexander V.、Fertig Elana J.、Tamayo Pablo、Callejas-Valera Juan Luis、Allevato Mike、Gilardi Mara、Santos Jessica、Fukusumi Takahito、Sakai Akihiro、et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 号: 40 ページ: 6327-6339
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01431-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant expression of CPSF1 promotes head and neck squamous cell carcinoma via regulating alternative splicing (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai Akihiro、Ando Mizuo、Fukusumi Takahito、Ren Shuling、Liu Chao、Qualliotine Jesse、Haft Sunny、Sadat Sayed、Saito Yuki、Guo Theresa W.、Xu Guorong、Sasik Roman、Fisch Kathleen M.、Gutkind J. Silvio、Fertig Elana J.、Molinolo Alfredo A.、Califano Joseph A.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 5 ページ: e0233380-e0233380
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0233380
  • 査読あり
• [雑誌論文] The clinicopathological significance of the adipophilin and fatty acid synthase expression in salivary duct carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirai H、Tada Y、Nakaguro M、Kawakita D、Sato Y、Shimura T、Tsukahara K、Kano S、Ozawa H、Okami K、Sato Y、Fushimi C、Shimizu A、Okamoto I、Takase S、Okada T、Sato H、Imanishi Y、Otsuka K、Watanabe Y、Sakai A、Ebisumoto K、Togashi T、Ueki Y、Ota H、Saigusa N、Takahashi H、Ando M、Urano M、Hanazawa T、Nagao T
  • 雑誌名: Virchows Arch 巻: X 号: 2 ページ: 291-299
  • DOI: 10.1007/s00428-020-02777-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cannabinoids promote progression of HPV positive head and neck squamous cell carcinoma via p38 MAPK activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Liu Chao、Sadat Sayed H、Ebisumoto Koji、Sakai Akihiro、Panuganti Bharat A、Ren Shuling、Goto Yusuke、Haft Sunny、Fukusumi Takahito、Ando Mizuo、Saito Yuki、Guo Theresa、Tamayo Pablo、Yeerna Huwate、Kim William、Hubbard Jacqueline、Sharabi Andrew B、Gutkind J. Silvio、Califano Joseph A.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: - 号: 11 ページ: 2693-2703
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-3301
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rational genomic optimization of DNA detection for human papillomavirus type 16 in head and neck squamous cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Favorov AV, Forman M, Ren S, Sakai A, Fukusumi T, Liu C, Sadat S, Ando M, Xu G, Khan Z, Pang J, Valsamakis A, Fisch KM, Califano JA.
  • 雑誌名: Head & Neck 巻: 42 号: 4 ページ: 688-697
  • DOI: 10.1002/hed.26041
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic Implication of Histopathologic Indicators in Salivary Duct Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakaguro Masato、Sato Yukiko、Tada Yuichiro、Kawakita Daisuke、Nagao Toshitaka et al.
  • 雑誌名: The American Journal of Surgical Pathology 巻: 44 号: 4 ページ: 526-535
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000001413
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel splice variant of LOXL2 promotes progression of human papillomavirus?negative head and neck squamous cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu Chao、Guo Theresa、Sakai Akihiro、Ren Shuling、Fukusumi Takahito、Ando Mizuo、Sadat Sayed、Saito Yuki、Califano Joseph A.
  • 雑誌名: Cancer 巻: 126 号: 4 ページ: 737-748
  • DOI: 10.1002/cncr.32610
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of Nasal Airflow and Resistance: Computational Modeling for Experimental Measurements. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaneda S, Iida M, Yamamoto H, Sekine M, Ebisumoto K, Sakai A, Takakura Y.
  • 雑誌名: Tokai J Exp Clin Med 巻: 44 ページ: 59-67
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chromatin dysregulation and DNA methylation at transcription start sites associated with transcriptional repression in cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: Ando Mizuo、Saito Yuki、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 2188-2188
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09937-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mutation of chromatin regulators and focal hotspot alterations characterize human papillomavirus?positive oropharyngeal squamous cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Haft Sunny、Ren Shuling、Xu Guorong、Mark Adam、Fisch Kathleen、Guo Theresa W.、Khan Zubair、Pang John、Ando Mizuo、Liu Chao、Sakai Akihiro、Fukusumi Takahito、Califano Joseph A.
  • 雑誌名: Cancer 巻: 125 号: 14 ページ: 2423-2434
  • DOI: 10.1002/cncr.32068
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] How to improve the endoscopic view of the hypopharynx: Validation of our novel modified Killian's Method to expose the hypopharynx in 20 subjects (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakai A.、Okami K.、Ebisumoto K.、Yamamoto H.、Saito K.、Maki D.、Furuya H.、Iida M.
  • 雑誌名: Clinical Otolaryngology 巻: 43 号: 5 ページ: 1407-1410
  • DOI: 10.1111/coa.13172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery and development of differentially methylated regions in human papillomavirus-related oropharyngeal squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Ren Shuling、Gaykalova Daria、Wang Jennifer、Guo Theresa、Danilova Ludmila、Favorov Alexander、Fertig Elana、Bishop Justin、Khan Zubair、Flam Emily、Wysocki Piotr T.、DeJong Peter、Ando Mizuo、Liu Chao、Sakai Akihiro、Fukusumi Takahito、Haft Sunny、Sadat Sayed、Califano Joseph A.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 143 号: 10 ページ: 2425-2436
  • DOI: 10.1002/ijc.31778
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The high expression of FOXA1 is correlated with a favourable prognosis in salivary duct carcinomas: a study of 142 cases (2018)
  • 著者名/発表者名: Urano Makoto、Hirai Hideaki、Tada Yuichiro、Otsuka Kuninori、Watanabe Yoshihiro、Sakai Akihiro、Ebisumoto Koji、Togashi Takafumi、Ueki Yushi、Ota Hisayuki、Sato Yukiko、Saigusa Natsuki、Nakaguro Masato、Hanazawa Toyoyuki、Nagao Toshitaka
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 73 号: 6 ページ: 943-952
  • DOI: 10.1111/his.13706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of Alternative Splicing Events in HPV-Negative Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Identifies an Oncogenic DOCK5 Variant (2018)
  • 著者名/発表者名: Liu Chao、Guo Theresa、Xu Guorong、Sakai Akihiro、Ren Shuling、Fukusumi Takahito、Ando Mizuo、Sadat Sayed、Saito Yuki、Khan Zubair、Fisch Kathleen M.、Califano Joseph
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 20 号: 20 ページ: 5123-5132
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-0752
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Chronological Progression of an Enlarged Styloid Process: A Case Report of Eagle Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Maki Daisuke、Okami Kenji、Ebisumoto Koji、Sakai Akihiro
  • 雑誌名: Case Reports in Otolaryngology 巻: 2018 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1155/2018/9207264
• [学会発表] 頭頸部癌における選択的スプライシングを介した発癌機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 酒井昭博
  • 学会等名: 第42回 頭頚部癌学会