知覚神経系によるリンパ管新生の制御とリンパ浮腫治療

• 研究課題/領域番号: 18K16994
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56070:形成外科学関連
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 美島 利昭 北里大学, 医学部, 講師 (00296477)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: リンパ浮腫 / 神経ペプチド / リンパ管新生 / CGRP / RAMP1 / リンパ管 / マクロファージ / リンパ / 知覚神経

研究成果の概要

痛みや炎症などの侵害刺激により遊離されるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）が受容体活性調節蛋白1(RAMP1)に作用してリンパ浮腫に関与するかを調べた。マウスにリンパ浮腫を作成すると、野生型マウスよりもRAMP1 ノックアウトマウス（RAMP1-/-）のリンパ浮腫が遷延しリンパ管新生因子産生が抑制された。RAMP1-/-では炎症性マクロファージが浸潤し、リンパ管新生因子（VEGF-C）はRAMP1シグナルに依存して産生された。リンパ浮腫においてはCGRPがマクロファージのRAMP1シグナルに作用してリンパ管新生を促進してリンパ浮腫が改善することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

乳がんの腋窩リンパ節廓清術後、子宮・卵巣がんの骨盤内リンパ節廓清術後、またこれらに追加される放射線療法後などの患者では2次性のリンパ浮腫が発症することがある。多くは難治性で慢性化するだけでなく、皮膚の広範な肥厚と線維化、繰り返す蜂窩織炎などのために患者のQOLは著しく損なわれる。現在でも本質的な治療方法はないため、リンパ再生を含めたリンパ管新生増強方策が切望されている。この点、CGRPや特異的RAMP1アゴニストが2次性リンパ浮腫の治療に有効であることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] RAMP1 signaling in immune cells regulates inflammation-associated lymphangiogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuru Seri、Ito Yoshiya、Matsuda Hiromi、Hosono Kanako、Inoue Tomoyoshi、Nakamoto Shuji、Kurashige Chie、Mishima Toshiaki、Tsujikawa Kazutake、Okamoto Hirotsugu、Majima Masataka
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: - 号: 5 ページ: 738-750
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0364-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regional thigh tissue oxygen saturation during cardiopulmonary bypass predicts acute kidney injury after cardiac surgery (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakaki Kenjiro、Kitamura Tadashi、Kohira Satoshi、Torii Shinzo、Mishima Toshiaki、Hanayama Naoji、Kobayashi Kensuke、Ohkubo Hirotoki、Miyaji Kagami
  • 雑誌名: Journal of Artificial Organs 巻: 23 号: 4 ページ: 315-320
  • DOI: 10.1007/s10047-020-01175-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Watch-and-wait strategy for type A intramural haematoma and acute aortic dissection with thrombosed false lumen of the ascending aorta: a Japanese single-centre experience (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Tadashi、Torii Shinzo、Miyamoto Takashi、Mishima Toshiaki、Ohkubo Hirotoki、Fujioka Shunichiro、Yakuwa Kazuki、Araki Haruna、Kondo Shin、Tamura Yoshimi、Tadokoro Yuki、Onishi Yoshihiko、Miyaji Kagami
  • 雑誌名: European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 巻: 58 号: 3 ページ: 590-597
  • DOI: 10.1093/ejcts/ezaa080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved hemodynamics following endovascular treatment for acquired aortic coarctation: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagata T, Ikeda Y, Ishii S, Kishihara J, Ohkubo H, Mishima T, Kitamura T, Miyaji K, Ako J
  • 雑誌名: J Cardiol Cases 巻: 18 号: 4 ページ: 138-140
  • DOI: 10.1016/j.jccase.2018.06.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cerebral oximetry for cardiac surgery: a preoperative comparison of device characteristics and pitfalls in interpretation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Kitamura T, Kohira S, Torii S, Mishima T, Ohkubo H, Tanaka Y, Sasahara A, Fukunishi T, Ohtomo Y, Horikoshi R, Murai Y, Miyaji K
  • 雑誌名: J Artif Organs 巻: 21 号: 4 ページ: 412-418
  • DOI: 10.1007/s10047-018-1052-3
  • オープンアクセス
• [学会発表] RAMP1 signaling in hepatic macrophages plays a critical role in immune-mediated hepatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤義也、井上智仁、大高史聖、美島利昭、大久保博世、馬嶋正隆
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会