呼吸リズムに同期した高位脳幹領域の探索：呼吸困難感知覚機序解明のための基礎的検討

• 研究課題/領域番号: 18K17783
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分59010:リハビリテーション科学関連
• 研究機関: 植草学園大学 (2020); 独立行政法人国立病院機構村山医療センター(臨床研究部) (2018-2019)
• 研究代表者: 福士 勇人 植草学園大学, 保健医療学部, 講師 (20738497)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 間脳 / 摘出間脳下部脳幹脊髄標本 / 呼吸リズム / 膜電位イメージング / 呼吸困難感

研究成果の概要

本研究では，「下部脳幹部の呼吸中枢からの出力指令と実際に実現された換気運動の大きさ・タイミングのミスマッチを大脳が感知した時に呼吸困難感が知覚される」という仮説の下，その場合に存在するはずの「延髄で形成された呼吸活動運動指令の上行性コピー投射（運動指令随伴発射）」が存在することを，実験を通して実証した．具体的には，摘出間脳下部脳幹脊髄標本を用いた膜電位イメージング解析により，間脳で呼吸リズムに同期して活動する領域を同定するとともに，同定した領域が延髄の呼吸リズム形成機構を含む吻側腹外側野と解剖学的につながっていることを組織学的に確認した．

研究成果の学術的意義や社会的意義

呼吸困難感は，呼吸を行うことが容易ではないという感覚，あるいは呼吸に伴う不快感・苦痛をいう．呼吸困難感は呼吸器疾患患者の活動量を低下させ，QOL低下を引き起こす要因となるため，患者の呼吸困難感を軽減させることは，呼吸リハビリテーションの実施上，極めて重要であるが，呼吸困難感の知覚機序は未だ十分には解明されておらず，呼吸困難感の緩和法も十分には確立されていない．本研究成果は，呼吸困難感の知覚機序解明に寄与し，呼吸困難感の緩和法開発に寄与する可能性がある．

研究成果

• [雑誌論文] Mechanisms underlying the sensation of dyspnea (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukushi Isato、Pokorski Mieczyslaw、Okada Yasumasa
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 59 号: 1 ページ: 66-80
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2020.10.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Calcium Imaging Analysis of Cellular Responses to Hypercapnia and Hypoxia in the NTS of Newborn Rat Brainstem Preparation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Onimaru, Itaru Yazawa, Kotaro Takeda, Isato Fukushi and Yasumasa Okada
  • 雑誌名: Front. Physiol. 巻: 12 ページ: 1-11
  • DOI: 10.3389/fphys.2021.645904
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] O2-Dependent Protein Internalization Underlies Astrocytic Sensing of Acute Hypoxia by Restricting Multimodal TRPA1 Channel Responses (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Makoto、Nakao Akito、Kurita Yuki、Fukushi Isato、Takeda Kotaro、Numata Tomohiro、Tran Ha Nam、Sawamura Seishiro、Ebert Maximilian、Kurokawa Tatsuki、Sakaguchi Reiko、Stokes Alexander J.、Takahashi Nobuaki、Okada Yasumasa、Mori Yasuo
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 30 号: 17 ページ: 3378-3396
  • DOI: 10.1016/j.cub.2020.06.047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural and functional connectivity from the dorsomedial hypothalamus to the ventral medulla as a chronological amplifier of sympathetic outflow. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kono Y, Yokota S, Fukushi I, Arima Y, Onimaru H, Okazaki S, Takeda K, Yazawa I, Yoshizawa M, Hasebe Y, Koizumi K, Pokorski M, Toda T, Sugita K, Okada Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 13325-13325
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70234-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Blockade of astrocytic activation delays the occurrence of severe hypoxia‐induced seizure and respiratory arrest in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushi Isato、Takeda Kotaro、Uchiyama Makoto、Kurita Yuki、Pokorski Mieczyslaw、Yokota Shigefumi、Okazaki Shuntaro、Horiuchi Jouji、Mori Yasuo、Okada Yasumasa
  • 雑誌名: Journal of Comparative Neurology 巻: 528 号: 8 ページ: 1257-1264
  • DOI: 10.1002/cne.24828
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 低酸素ストレスに対する呼吸応答 (2020)
  • 著者名/発表者名: 福士勇人, 岡田泰昌
  • 雑誌名: 自律神経 巻: 57 ページ: 31-35
  • NAID: 130007827428
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of dyspnea sensation: A comprehensive review for better practice of pulmonary rehabilitation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukushi Isato, Okada Yasumasa
  • 雑誌名: Journal of Rehabilitation Neurosciences 巻: 19 ページ: 22-32
  • NAID: 130007733992
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 呼吸調節機構の基礎：特にアストロサイトの役割について (2019)
  • 著者名/発表者名: 福士勇人, 岡田泰昌
  • 雑誌名: 脳神経内科 巻: 91 ページ: 589-596
• [雑誌論文] Mechanism of dyspnea sensation: A comprehensive review for better practice of pulmonary rehabilitation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukushi Isato, Okada Yasumasa.
  • 雑誌名: Journal of Rehabilitation Neurosciences 巻: in press
  • NAID: 130007733992
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of the hypothalamus in modulation of respiration (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukushi Isato、Yokota Shigefumi、Okada Yasumasa
  • 雑誌名: Respiratory Physiology & Neurobiology 巻: in press ページ: 172-179
  • DOI: 10.1016/j.resp.2018.07.003
  • 査読あり
• [学会発表] Astrocytes mediate the post-hypoxic persistent respiratory augmentation (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukushi I, Takeda K, Pokorski M, Kono Y, Yoshizawa M, Hasebe Y, Nakao A, Mori Y, Onimaru H, Okada Y
  • 学会等名: Experimental Biology 2021 Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] アストロサイトは低酸素負荷後の呼吸増強を持続させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 福士勇人, 武田湖太郎, Pokorski Mieczyslaw, 横田茂文, 岡田泰昌
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会・第98回日本生理学会合同大会
• [学会発表] Microglial Involvement in Stress‐induced Prolonged Sympathetic Nervous Excitation in Rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa M, Fukushi I, Takeda K, Kono Y, Hasebe Y, Koizumi K, Toda T, Okada Y
  • 学会等名: Experimental Biology 2020 Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Role of Microglia in Ventilatory and Blood Pressure Responses to Acute Hypoxia (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Yoshizawa M, Fukushi I, Takeda K, Kono Y, Hasebe Y, Koizumi K, Toda T
  • 学会等名: Experimental Biology 2020 Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Astrocytes play an active role in persistence of respiratory augmentation in the recovery phase after hypoxic exposure (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushi I, Kono Y, Takeda K, Yokota S, Onimaru H, Pokorski M, Okada Y
  • 学会等名: Experimental Biology 2020 Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Role of microglia in sustenance of stress-induced sympathetic excitation in rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa M, Fukushi I, Takeda K, Kono Y, Hasebe Y, Koizumi K, Toda T, Okada Y
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Calcium imaging analysis of cellular responses to hypercapnia and hypoxia in the NTS of newborn rat brainstem preparation (2020)
  • 著者名/発表者名: Onimaru H, Yazawa I, Fukushi I, Takeda K, Okada Y
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Astrocytic activation is necessary for post-hypoxic persistent respiratory augmentation (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushi I, Takeda K, Pokorski M, Yazawa I, Okazaki S, Kono Y, Yoshizawa M, Yokota S, Onimaru H, Okada Y
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Suppression of hypercapnic ventilatory response by suvorexant (Belsomra (R)) (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushi I, Yokota S, Takeda K, Terada J, Okada Y.
  • 学会等名: The 60th Annual Meeting of the Japanese Respiratory Society
• [学会発表] ストレス刺激による循環応答におけるマイクログリアの関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉沢雅史, 福士勇人, 河野洋介, 長谷部洋平, 小泉敬一, 武田湖太郎, 岡田泰昌, 戸田孝子
  • 学会等名: 第54回小児循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Effects of a dual orexin receptor blocker suvorexant on breathing (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukushi I, Yokota S, Takeda K, Terada J, Okada Y
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Brainstem astrocytes sense hypoxia via TRPA1 channels in adaptive modulation of respiratory rhythmic output (2019)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama M, Kurita Y, Fukushi I, Okada Y, Mori Y
  • 学会等名: The 92nd Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society
• [学会発表] Dual orexin receptor antagonism and ventilatory function in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukushi I, Yokota S, Takeda K, Terada J, Okada Y
  • 学会等名: Society for Neuroscience Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of microglial suppression on post-stress blood pressure and heart rate responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa M, Fukushi I, Kono Y, Hasebe Y, Koizumi K, Toda T, Okada Y
  • 学会等名: The 42nd Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Hypertension
• [学会発表] ストレス刺激に伴う血圧上昇の遷延メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田泰昌, 長谷部洋平, 河野洋介, 吉沢雅史, 横田茂文, 福士勇人, 小泉敬一, 戸田孝子
  • 学会等名: The 72th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurovegetative Research
• [学会発表] 急性エアジェットストレス負荷によるラット交感神経興奮の持続におけるマイクログリアの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉沢雅史, 福士勇人, 河野洋介, 長谷部洋平, 小泉敬一, 戸田孝子, 岡田泰昌
  • 学会等名: The 72th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurovegetative Research
• [学会発表] The diencephalon augments respiration in the isolated diencephalon-lower brainstem-spinal cord preparations of newborn rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukushi I, Kono Y, Yokota S, Takeda K, Yazawa I, Onimaru H, Okada Y
  • 学会等名: The 6th Japanese Society of Respiratory Physical Therapy
• [学会発表] Dual blockade of orexin receptors does not affect ventilation in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukushi I, Yokota S, Takeda K, Terada J, Okada Y
  • 学会等名: 24th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] A dual orexin receptor blocker suvorexant inhibits hypercapnic ventilatory augmentation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukushi I, Yokota S, Takeda K, Terada J, Okada Y
  • 学会等名: The 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] 呼吸調節神経機構‐呼吸のリズム形成と化学調節の神経機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田泰昌, 福士勇人, 横田茂文, 内山誠, 栗田祐希, 武田湖太郎, 岡崎俊太郎, 矢澤格, 森泰生, 鬼丸洋
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of the Japanese Respiratory Society
• [学会発表] Effects of suvorexant (Belsomra®) on ventilation in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukushi Isato, Yokota Shigefumi, Takeda Kotaro, Okazaki Shuntaro, Terada Jiro, Okada Yasumasa
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of the Japanese Respiratory Society
• [学会発表] Discovery of Respiration-synchronized Rhythmic Activity in the Hypothalamus : Implication for Hypothalamic Involvement in Respiratory Rhythm Generation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukushi Isato, Kono Yosuke, Yokota Shigefumi, Okazaki Shuntaro, Takeda Kotaro, Onimaru Hiroshi, Okada Yasumasa
  • 学会等名: The 58th Annual Meeting of the Japanese Respiratory Society
• [学会発表] 視床下部テタヌス刺激は延髄腹側心血管調節領の遷延性興奮を惹起する：時空間的解剖学的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河野洋介, 岡田泰昌, 有馬陽介, 福士勇人, 小泉敬一, 長谷部洋平, 吉沢雅史, 喜瀬広亮, 星合美奈子, 杉田完爾, 戸田孝子
  • 学会等名: 第54回小児循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Diencephalon plays an active role in respiratory drive (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukushi Isato, Kono Yosuke, Yokota Shigefumi, Takeda Kotaro, Okazaki Shuntaro, Yazawa Itaru, Onimaru Hiroshi, Okada Yasumasa
  • 学会等名: The 5th Japanese society of respiratory Physical Therapy
• [学会発表] A computational approach for understanding the role of astrocytes in neuronal firing pattern modulation in the preBötzinger Complex during hypoxia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Vivar Carlos, Yazawa Itaru, Fukushi Isato, Okazaki Shuntaro, Okada Yasumasa
  • 学会等名: The 41th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] The role of the diencephalon in the central control of respiration investigated with the isolated diencephalon-lower brainstem-spinal cord preparation (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukushi Isato, Kono Yosuke, Yokota Shigefumi, Takeda Kotaro, Okazaki Shuntaro, Yazawa Itaru, Onimaru Hiroshi, Okada Yasumasa
  • 学会等名: The 41th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Anatomical connectivity from the dorsomedial hypothalamus to the ventral medullary cardiovascular regions: neural pathway mediating the descending sympathetic information (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono Yosuke, Arima Yosuke, Yokota Shigefumi, Onimaru Hiroshi, Fukushi Isato, Koizumi Keiichi, Hasebe Yohei, Yoshizawa Masashi, Kise Hiroaki, Hoshiai Minako, Sugita Kanji, Toda Takako, Okada Yasumasa
  • 学会等名: The 41th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Activation of astrocytes is requred for the persistence of poststress blood pressure elevation (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasebe Yohei, Yokota Shigefumi, Takeda Kotaro, Sugama Shuei, Kono Yosuke, Koizumi Keiichi, Fukushi Isato, Hoshiai Minako, Kakinuma Yoshihiko, Pokorski Mieczyslaw, Horiuchi Jouji, Sugita Kanji, Okada Yasumasa
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Functional and anatomical connectivity from the dorsomedial hypothalamus to the ventral medullary cardiovascular regions: possible neural substrate mediating stress-induced sympathoexcitation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono Yosuke, Okada Yasumasa, Onimaru Hiroshi, Yokota Shigefumi, Arima Yosuke, Fukushi Isato, Koizumi Keiichi, Hasebe Yohei, Yoshizawa Masashi, Kise Hiroaki, Hoshiai Minako, Sugita Kanji, Toda Takako
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] ラット視床下部背内側野から延髄腹側循環中枢群に至る神経路の形態学的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河野洋介, 有馬陽介, 横田茂文, 鬼丸洋, 福士勇人, 小泉敬一, 長谷部洋平, 吉沢雅史, 喜瀬広亮, 戸田孝子, 岡田泰昌
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 低酸素ストレスに対する呼吸応答 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福士勇人, 河野洋介, 武田湖太郎, 岡崎俊太郎, 矢澤格, 鬼丸洋, 岡田泰昌
  • 学会等名: 第71回日本自律神経学会総会
• [学会発表] Neural pathway supposedly mediating the descending autonomic information from the dorsomedial hypothalamus to the ventral medullary cardiorespiratory regions (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Yasumasa, Kono Yosuke, Arima Yosuke, Yokota Shigefumi, Onimaru Hiroshi, Fukushi Isato, Koizumi Keiichi, Hasebe Yohei, Yoshizawa Masashi, Kise Hiroaki, Toda Takako
  • 学会等名: Neuroscience 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Significance of astrocytic activation in hypoxic respiratory responsiveness in the in vitro medulla-spinal cord preparation of the newborn rat (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukushi Isato, Uchiyama Makoto, Kurita Yuki, Yazawa Itaru, Okazaki Shuntaro, Hasebe Yohei, Kono Yosuke, Yokota Shigefumi, Takeda Kotaro, Mori Yasuo, Onimaru Hiroshi, Okada Yasumasa
  • 学会等名: Neuroscience 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Astrocytic activation is necessary for hypoxic respiratory facilitation (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukushi Isato, Uchiyama Makoto, Kurita Yuki, Yazawa Itaru, Okazaki Shuntaro, Kono Yosuke, Takeda Kotaro, Onimaru Hiroshi, Mori Yasuo, Okada Yasumasa
  • 学会等名: 23rd Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] Hypoxic responses of the respiratory system (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Yasumasa, Yazawa Itaru, Takeda Kotaro, Okazaki Shuntaro, Uchiyama Makoto, Kurita Yuki, Fukushi Isato, Yokota Shigefumi, Mori Yasuo, Onimaru Hiroshi
  • 学会等名: 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Astrocytes mediate persistent respiratory augmentation in the recovery phase after hypoxic exposure (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukushi Isato, Uchiyama Makoto, Kurita Yuki, Yazawa Itaru, Okazaki Shuntaro, Kono Yosuke, Takeda Kotaro, Onimaru Hiroshi, Mori Yasuo, Okada Yasumasa
  • 学会等名: 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会
• [図書] Structure-Function Relationships in Various Respiratory Systems (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Yokota S, Fukushi I
  • 総ページ数: 294
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811555961