DNA損傷シグナリングを誘導するR-loop構造を介したゲノム安定性維持機構

• 研究課題/領域番号: 18K18191
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分63020:放射線影響関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 安原 崇哲 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (90757056)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: R-loop構造 / DNA二重鎖切断 / DNA損傷シグナリング / DNA修復

研究成果の概要

ヒト細胞においてDNA二重鎖切断発生後のごく初期の時間帯にR-loop構造の形成が見られること、さらにこれらのR-loop構造はRad52とXPGによって認識・解消されることが判明した。さらに、R-loop構造の形成・解消を起点として、転写共役型相同組換え修復が開始され、転写活性化領域におけるDNA二重鎖切断は正確に修復されることが明らかとなった。転写共役型相同組換え修復を阻害すると、ゲノム異常の発生が顕著に増加したことから、これらの機構がゲノム安定性の維持に大きく寄与することが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回明らかになった転写共役型相同組換え修復のメカニズムは、ゲノム異常を原因として生じるがんなどの疾患を防ぐために細胞が保持している防御機構の一つであり、それらの破綻は疾患の発症と密接に関連していることが示唆された。このようなメカニズムの解明によって将来的には、疾患を予防したり、治療したりする手法の開発につながると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] マサチューセッツ総合病院(米国)
• [国際共同研究] オックスフォード大学(英国)
• [国際共同研究] マサチューセッツ総合病院(米国)
• [国際共同研究] オックスフォード大学(英国)
• [国際共同研究] マサチューセッツ総合病院(米国)
• [国際共同研究] オックスフォード大学(英国)
• [雑誌論文] RNF8 promotes high linear energy transfer carbon-ion-induced DNA double-stranded break repair in serum-starved human cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Nakako Izumi、Yamauchi Motohiro、Kakoti Sangeeta、Cuihua Liu、Kato Reona、Permata Tiara Bunga Mayang、Iijima Moito、Yajima Hirohiko、Yasuhara Takaaki、Yamada Shigeru、Hasegawa Sumitaka、Shibata Atsushi
  • 雑誌名: DNA Repair 巻: 91-92 ページ: 102872-102872
  • DOI: 10.1016/j.dnarep.2020.102872
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] p53 deficiency augments nucleolar instability after ionizing irradiation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakoti, S., Yamauchi, M., Gu, W., Kato, R., Yasuhara, T., Hagiwara, Y., Laskar, S., Oike, T., Sato, H., Held, KD., Nakano, T., and Shibata, A.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 42 ページ: 2293-2302
  • DOI: 10.3892/or.2019.7341
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of R-loops in transcription-associated DNA double-strand break repair (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Reona、Miyagawa Kiyoshi、Yasuhara Takaaki
  • 雑誌名: Molecular & Cellular Oncology 巻: 6 号: 1 ページ: 1542244-1542244
  • DOI: 10.1080/23723556.2018.1542244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elucidation of the Mechanism Regulating Transcription Associated Dna Double Strand Break Repair and Its Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibata Atsushi、Yasuhara Takaaki
  • 雑誌名: Impact 巻: 2019 号: 3 ページ: 50-51
  • DOI: 10.21820/23987073.2019.3.50
• [雑誌論文] Base excision repair regulates PD-L1 expression in cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Permata, MBT, Hagiwara, Y., Sato, H., Yasuhara, T., Oike, T., Gondhowiardjo, S., Held, KD, Nakano, T., and Shibata, A.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中 号: 23 ページ: 4452-4466
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0733-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human Rad52 Promotes XPG-Mediated R-loop Processing to Initiate Transcription-Associated Homologous Recombination Repair (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhara Takaaki、Kato Reona、Hagiwara Yoshihiko、Shiotani Bunsyo、Yamauchi Motohiro、Nakada Shinichiro、Shibata Atsushi、Miyagawa Kiyoshi
  • 雑誌名: Cell 巻: 175 号: 2 ページ: 558-570
  • DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.056
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] RNA転写とDNA二重鎖切断修復のクロストーク (2019)
  • 著者名/発表者名: 安原崇哲
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Rad52 promotes XPG-mediated R-loop processing to initiate transcription-associated homologous recombination repair (2019)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Yasuhara、Kato Reona、Shibata Atsushi、Miyagawa Kiyoshi
  • 学会等名: Keystone Symposia - Genomic Instability and DNA Repair
  • 国際学会
• [学会発表] Rad52 promotes XPG-mediated R-loop processing to initiate transcription-associated homologous recombination repair (2018)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Yasuhara、Kato Reona、Shibata Atsushi、Miyagawa Kiyoshi
  • 学会等名: Abcam meeting - Mechanisms of Recombination 2018
  • 国際学会
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科 プレスリリース
  • URL: http://www.m.u-tokyo.ac.jp/news/admin/release_20180921.pdf
• [備考] UTokyo Research 日本語版
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/articles/z0508_00107.html
• [備考] UTokyo Research English
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/en/articles/z0508_00108.html