| 研究課題/領域番号 |
18K19142
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分37:生体分子化学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京農工大学 |
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研究代表者 |
大栗 博毅 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (80311546)
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| 研究期間 (年度) |
2018-06-29 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
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| キーワード | アルカロイド / 核酸 / 共有結合複合体 / 天然物 / 抗腫瘍性抗生物質 / サフラマイシン類 / 化学－酵素合成 / DNA / アルキル化 / 共有結合性リガンド / テトラヒドロイソキノリン / サフラマイシン / エクテナサイジン / 構造活性相関 / グアニン / 中分子 |
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| 研究成果の概要 |
本研究では、テトラヒドロイソキノリン(THIQ)アルカロイド群の化学酵素ハイブリッド合成を展開し，A 環5位と1 位側鎖を改変した非天然型アナログ群を設計し、簡便に迅速合成した。Ｃ１位側鎖の構造がDNAアルキル化ヘ大きく影響することを明らかにした。Ａ環C5位の酸素官能基を除去したデオキシ型アナログとすると、より広範な塩基配列を認識して共有結合を形成し、DNA-中分子アルカロイド複合体を形成できることが分かった。構造活性相関の知見を蓄積し，実際に天然物シアノサフラシンBよりも優れた DNA アルキル化能を発揮する5 位デオキシアナログを創製することができた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、複雑な五環性骨格を一挙に構築する酵素合成と官能基を自在に変換する有機合成を融合させ、抗腫瘍性抗生物質サフラマイシン類の類縁体を簡便かつ迅速に合成した。この化学－酵素ハイブリッド合成によって初めて創出が可能となった化合物群の中から、実際に天然物シアノサフラシンよりも優れたDNAアルキル化能（共有結合形成能力）を有する創薬候補分子群を見出すことができた。更に、合成アナログ群の構造とDNAアルキル化能との相関を調査し、中分子アルカロイドと核酸との共有結合複合体を活用して核内タンパク質の機能を制御する萌芽的な研究を開拓することができた。
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