RhoA活性化因子Soloのメカノセンシングの分子機構

• 研究課題/領域番号: 18K19280
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 水野 健作 東北大学, 生命科学研究科, 名誉教授 (70128396)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 細胞骨格 / メカニカルストレス / アクチン / Rho / Rho-GEF

研究成果の概要

細胞の力覚応答に関わるRhoA活性化因子(Rho-GEF)として同定したSoloの活性化機構と細胞機能を解明することを目的として研究を行い、以下の成果を得た。１）Soloはb4-インテグリンと結合しヘミデスモソームの形成に関与することを見出した。２）Soloとケラチン8/18は上皮管腔形成における長軸方向への伸長と集団移動に関与することを見出した。３）ケラチン線維との結合に関与するSoloのN末端領域のアミノ酸残基を同定し、ケラチン線維との結合がSoloの力覚応答機能に重要であることを解明した。４）BioID法を用いてSolo結合タンパク質としてCarmil-3とTalinを同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞は、外界からの力学的刺激に応答して、形態、運動能、増殖・分化能を大きく変化させる。このような力学的刺激に対する細胞応答は、血管の恒常性、筋肉や骨の発達、幹細胞の運命決定、胚発生など、組織の形成や恒常性維持に重要な役割を果たしており、その応答不全は多くの疾患に関与している。本研究では、細胞の力覚応答に関与する分子であるSoloの活性化の分子機構に関する新しい知見を得た。また、管腔形成や集団移動におけるSoloの役割を解明した。これらの成果は、細胞の力覚応答の制御機構の解明と細胞の集団行動の分子機構の解明につながる成果であり、基礎生物学の進展だけでなく医学分野にも貢献すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The Rho-guanine nucleotide exchange factor Solo decelerates collective cell migration by modulating the Rho-ROCK pathway and keratin networks. (2020)
  • 著者名/発表者名: Isozaki, Y., Sakai, K., Kohiro, K., Kagoshima, K., Iwamura, Y., Sato, H., Rindner, D., Fujiwara, S., Yamashita, K., Mizuno, K., and Ohashi, K.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 巻: 31 号: 8 ページ: 741-752
  • DOI: 10.1091/mbc.e19-07-0357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keratin-binding ability of the N-terminal Solo domain of Solo is critical for its function in cellular mechanotransduction (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, S., Matsui, T. S., Ohashi, K., Mizuno, K., and Deguchi, S.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 390-402
  • DOI: 10.1111/gtc.12682
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solo and Keratin Filaments Regulate Epithelial Tubule Morphology (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Nishimura, Kagayaki Kato, Sachiko Fujiwara, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 43 号: 1 ページ: 95-105
  • DOI: 10.1247/csf.18010
  • NAID: 130007383366
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solo, a RhoA-targeting guanine nucleotide exchange factor, is critical for hemidesmosome formation and acinar development in epithelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Fujiwara, Tsubasa S. Matsui, Kazumasa Ohashi, Shinji Deguchi, and Kensaku Mizuno
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 印刷中 号: 4 ページ: e0195124-e0195124
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0195124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 機械的力依存的なアクチン骨格制御に関与する Rho-GEF, Solo の相互作用蛋白質の BioID 法による探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 博紀、山下 和成 、 菅野 新一郎、水野 健作 、大橋 一正
  • 学会等名: 第71回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] Rho-GEF, PLEKHG4Bの細胞間接着形成における機能解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 二宮 小牧、山下 和成、水野 健作、大橋 一正
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] 機械刺激依存的なアクチン再構築に関与するRho-GEF Soloの相互作用蛋白質の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 博紀、山下 和成、菅野 新一郎、水野 健作、大橋 一正
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] メカノストレス応答に関与するRho-GEF, Soloの細胞競合における機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鹿子嶋 克彦、山下 和成、水野 健作、藤田 恭之、大橋 一正
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] 上皮細胞のメカノトランスダクションとヘミデスモソーム形成におけるRho-GEF Soloの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原佐知子、松井翼、大橋一正、Thomas M. Magin、水野健作、出口真次
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Solo(ARHGEF40)はケラチン8/18ネットワークの再構築に関与し細胞集団移動の速度を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 磯崎友亮、酒井高輝、藤原佐知子、水野健作、大橋一正
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 力覚応答に関与するRhoGEF, Soloと相互作用する蛋白質のBioID法による網羅的探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤博紀、山下和成、菅野新一郎、水野健作、大橋一正
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] RhoA-GEF Soloは上皮細胞の集団移動の速度を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 磯崎友亮、藤原佐知子、水野健作、大橋一正
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 細胞間接着形成に関与するRho-GEF, PLEKHG4Bの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 二宮小牧、水野健作、大橋一正
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Functional roles of Rho-GEF PLEKHG4B in the formation of adherens junctions (2018)
  • 著者名/発表者名: Komaki Ninomiya, Kensaku Mizuno, Kazumasa Ohashi
  • 学会等名: Joint Annual Meeting of 51st JSDB and 70th JSCB
• [備考] 東北大学大学院生命科学研究科 情報伝達分子解析分野
  • URL: http://www.biology.tohoku.ac.jp/lab-www/mizuno_lab/