過剰な遺伝子増幅を誘導するシグナル経路を明らかにする

• 研究課題/領域番号: 18K19281
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 中山 啓子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60294972)
• 研究分担者: 城田 松之 東北大学, 医学系研究科, 講師 (00549462) ; 舟山 亮 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20452295) ; 中川 直 東北大学, 医学系研究科, 助教 (30707013)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 遺伝子増幅 / TGF-β刺激 / Myc遺伝子 / シグナル伝達経路

研究成果の概要

ヒトの遺伝子数は通常一細胞あたり２対存在するが、がん細胞では、本来2対であるべき遺伝子の数が増加している事（遺伝子増幅）が頻回に観察されている。しかし、遺伝子増幅がどのように起こるのか、その分子機構について、特に哺乳動物細胞では不明である。私たちはTGF-βシグナルを活性化すると、がん遺伝子myc を含む領域に遺伝子増幅を誘導することを見出した。このシステムを用いて遺伝子増幅の分子機構を明らかにすることを目指した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん・悪性新生物は、長く我が国の死亡原因の第一位であり、その克服は喫緊の課題である。次世代シークエンサーを活用した新しい測定技術によりがんの多くの細胞は遺伝子の数の異常があることが、知られるようになったが、その分子機構は不明である。本研究ではそれを明らかにする新しいモデルの確立を目指したが、現在のところ普遍的なモデルとしての確立には至らなかった。この問題は生物学的としても悪性新生物を理解する上でも興味深い課題であり、今後も研究を進めて行くことが重要である。

研究成果

• [雑誌論文] Study profile of The Tohoku Medical Megabank Community-Based Cohort Study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hozawa A, Tanno K, Nakaya N, Nakamura T, Tsuchiya N, Hirata T, Narita A, Kogure M, Nochioka K, Sasaki R, Takanashi N, Otsuka K, Sakata K, Kuriyama S, Kikuya M, 13名略, Kobayashi T, 53名略, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: Jan 11 号: 1 ページ: 65-76
  • DOI: 10.2188/jea.je20190271 10.2188/jea.JE20190271
  • NAID: 130007966030
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic and pathologic profiles of human LSS deficiency recapitulated in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada Yoichi、Kikuchi Atsuo、Kaga Akimune、Shimizu Naoki、Ito Junya、Onuma Ryo、Fujishima Fumiyoshi、Totsune Eriko、Sato Ryo、Niihori Tetsuya、Shirota Matsuyuki、Funayama Ryo、Sato Kota、Nakazawa Toru、Nakayama Keiko、Aoki Yoko、Aiba Setsuya、Nakagawa Kiyotaka、Kure Shigeo
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 16
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1008628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biallelic variants/mutations of IL1RAP in patients with steroid-sensitive nephrotic syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Niitsuma Sou、Kudo Hiroki、Kikuchi Atsuo、Hayashi Takaya、Kumakura Satoshi、Kobayashi Shuhei、Okuyama Yuko、Kumagai Naonori、Niihori Tetsuya、Aoki Yoko、So Takanori、Funayama Ryo、Nakayama Keiko、Shirota Matsuyuki、Kondo Shuji、Kagami Shoji、Tsukaguchi Hiroyasu、Iijima Kazumoto、Kure Shigeo、Ishii Naoto
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 32 ページ: 283-292
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Variants That Affect Function of Calcium Channel TRPV6 Are Associated With Early-Onset Chronic Pancreatitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masamune A, Kotani H, Sorgel FL, Chen JM, Hamada S, Sakaguchi R, Masson E, Nakano E, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: - ページ: 1626-1641
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.01.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] BACH1 Promotes Pancreatic Cancer Metastasis by Repressing Epithelial Genes and Enhancing Epithelial-Mesenchymal Transition (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Masaki、Matsumoto Mitsuyo、Saiki Yuriko、Alam Mahabub、Nishizawa Hironari、Rokugo Masahiro、Brydun Andrey、Yamada Shinji、Kaneko Mika K.、Funayama Ryo、Ito Mamoru、Kato Yukinari、Nakayama Keiko、Unno Michiaki、Igarashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 ページ: 1279-1292
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-4099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Knockout Mouse Models Provide Insight into the Biological Functions of CRL1 Components. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Nakayama K, Nakayama KI.
  • 雑誌名: Advances in experimental medicine and biology 巻: 1217 ページ: 147-171
  • DOI: 10.1007/978-981-15-1025-0_10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cohort Profile: Tohoku Medical Megabank Project Birth and Three-Generation Cohort Study (TMM BirThree Cohort Study): rationale, progress and perspective. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama S, Metoki H, Kikuya M, Obara T, Ishikuro M, Yamanaka C, Nagai M, Matsubara H, Kobayashi T, 57名略, Yamamoto M.
  • 雑誌名: International Journal of Epidemiology 巻: 49(1) ページ: 18-19
  • DOI: 10.1093/ije/dyz169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenic mutations in the ALS gene CCNF cause cytoplasmic mislocalization of Cyclin F and elevated VCP ATPase activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yu Y, Nakagawa T, Morohoshi A, Nakagawa M, Ishida N, Suzuki N, Aoki M, Nakayama K.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 28 ページ: 3486-3497
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of NRAS mutation in cell-free DNA biological fluids from patients with kaposiform lymphangiomatosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozeki Michio、Aoki Yoko、Nozawa Akifumi、Yasue Shiho、Endo Saori、Hori Yumiko、Matsuoka Kentaro、Niihori Tetsuya、Funayama Ryo、Shirota Matsuyuki、Nakayama Keiko、Fukao Toshiyuki
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis. 巻: 14 ページ: 215-215
  • DOI: 10.1186/s13023-019-1191-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer‐associated fibroblasts secrete Wnt2 to promote cancer progression in colorectal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Takashi、Karasawa Hideaki、Funayama Ryo、Shirota Matsuyuki、Suzuki Takashi、Maeda Shimpei、Suzuki Hideyuki、Yamamura Akihiro、Naitoh Takeshi、Nakayama Keiko、Unno Michiaki
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 8 ページ: 6370-6382
  • DOI: 10.1002/cam4.2523
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant axon branching via Fos-B dysregulation in FUS-ALS motor neurons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Suzuki N, Ishikawa M, Fujimori K, Sone T, Kawada J, Funayama R, Fujishima F, Mitsuzawa S, Ikeda K, Ono H, Shijo T, Osana S, Shirota M, Nakagawa T, et al.
  • 雑誌名: EBioMedicine. 巻: 45 ページ: 362-378
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.06.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Germline-Activating RRAS2 Mutations Cause Noonan Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Niihori Tetsuya、Nagai Koki、Fujita Atsushi、Ohashi Hirofumi、Okamoto Nobuhiko、Okada Satoshi、Harada Atsuko、Kihara Hirotaka、Arbogast Thomas、Funayama Ryo、Shirota Matsuyuki、Nakayama Keiko、Abe Taiki、Inoue Shin-ichi、Tsai I-Chun、Matsumoto Naomichi、Davis Erica E.、Katsanis Nicholas、Aoki Yoko
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 104 ページ: 1233-1240
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.04.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recurrent de novo MAPK8IP3 variants cause neurological phenotypes (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasawa Shinya、Yanagi Kumiko、Kikuchi Atsuo、Kobayashi Yasuko、Haginoya Kazuhiro、Matsumoto Hiroshi、Kurosawa Kenji、Ochiai Masayuki、Sakai Yasunari、Fujita Atsushi、Miyake Noriko、Niihori Tetsuya、ら
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: － ページ: 927-933
  • DOI: 10.1002/ana.25481
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ubiquitin ligase subunit β-TrCP in Sertoli cells is essential for spermatogenesis in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morohoshi, A., Nakagawa, T., Nakano, S., Nagasawa, Y., Nakayama, K.
  • 雑誌名: Developmental Biology 巻: 445 ページ: 178-188
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2018.10.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxisome biogenesis deficiency attenuates the BDNF-TrkB pathway-mediated development of the cerebellum (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Yuichi、Honsho Masanori、Itoh Ryota、Kawaguchi Ryoko、Fujitani Masashi、Fujiwara Kazushirou、Hirokane Masaaki、Matsuzaki Takashi、Nakayama Keiko、Ohgi Ryohei、Marutani Toshihiro、Nakayama Keiichi I、Yamashita Toshihide、Fujiki Yukio
  • 雑誌名: Life Sci. Alliance. 巻: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.26508/lsa.201800062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 蛋白分解異常による新規筋萎縮性側索硬化症の発症機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 靖章, 中川 直, 鈴木 直輝, 割田 仁, 中山 啓子, 青木 正志
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] 知的障害・自閉症関連因子SETD5によるrDNAのエピジェネティック制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川 直, 中山 啓子
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Alternative Splicing of FBLN2 generates two proteins with different N-linked glycosylation patterns (2019)
  • 著者名/発表者名: Wei Chen Kao,Ryo Funayama, Keiko Nakayama
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] ユビキチン化によるFACT複合体の機能制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川直、諸星茜、中山啓子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 大腸がんにおけるFibulin2スプライスバリアントの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 舟山亮、遠山慎吾、高唯真、中山啓子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Mutation of cyclin F may contribute to Amyotrophic Lateral Sclerosis pathogensis by affecting VCP ATPase activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Yujao Yu, Akane Morohoshi, Tadashi Nakagawa, Keiko Nakayama
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科附属創生応用医学研究センターがん医学コアセンター細胞増殖制御分野
  • URL: http://www.devgen.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 東北大学医学系研究科細胞装飾制御分野ＨＰ
  • URL: http://www.devgen.med.tohoku.ac.jp/