ヌクレオソームーエンハンソソーム変換の機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K19305
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 緒方 一博 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (90260330)
• 研究分担者: 仙石 徹 横浜市立大学, 医学部, 講師 (60576312) ; 浜田 恵輔 横浜市立大学, 医学部, 助教 (00344052)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 転写制御 / ヌクレオソーム / ヒストン修飾酵素 / クライオ電子顕微鏡 / 転写因子 / エンハンソソーム / 定量解析 / 転写制御機構

研究成果の概要

転写活性化に伴うヌクレオソームーエンハンソソーム構造変換にはヒストン修飾酵素が重要な役割を果たす。本研究では、クライオ電子顕微鏡を用いた単粒子解析法により、ヒストンメチル化酵素の一つであり、ヒストンH3のリジン36（H3K36）をジメチル化するNSD2と基質であるヌクレオソームとの複合体の立体構造を決定した。NSD2は単独では自己阻害ループにより不活性であるが、ヌクレオソームが存在すると、自己阻害ループの構造変化とDNAのヌクレオソームからの解けが協調してH3K36のメチル化が行われ、がん化型NSD2変異体では自己阻害ループの作用の損傷により、酵素が脱抑制状態になっていることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

分子構造レベルでのがん化の機構研究は、特に細胞質におけるシグナル伝達分子としてのリン酸化酵素やそのアロステリック制御因子であるGタンパク質の変異について解析が進んでおり、分子標的薬の開発のための基盤となっている。しかしながら転写因子やヒストン修飾酵素などの核内の分子の変異によるがん化については研究が遅れているのが現状である。本研究では、遺伝子発現に関与する分子複合体の構造解析により、がん化の引き金となる核内でのイベントを分子構造レベルで解明したことになり、核内因子を標的としたがん分子標的療法への道を開くことで、がん治療の適応範囲が大きく広がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] De novo ATP1A3 variants cause polymicrogyria (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Satoko、Kato Mitsuhiro、Kumamoto Takuma、Hirose Tomonori、他
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 13 ページ: 2368-2368
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd2368
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] OTUD5 Variants Associated With X-Linked Intellectual Disability and Congenital Malformation (2021)
  • 著者名/発表者名: Saida K, Fukuda T, Scott DA, Sengoku T, Ogata K, Nicosia A, Hernandez-Garcia A, Lalani SR, Azamian MS, Streff H, Liu P, Dai H, Mizuguchi T, Miyatake S, Asahina M, Ogata T, Miyake N, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Front Cell Dev Biol. 巻: 9 ページ: 631428-631428
  • DOI: 10.3389/fcell.2021.631428
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel PAK1 variant causative of neurodevelopmental disorder with postnatal macrocephaly (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohori Sachiko、Mitsuhashi Satomi、Ben-Haim Revital、Heyman Eli、Sengoku Toru、Ogata Kazuhiro、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 号: 5 ページ: 481-485
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0728-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotype?genotype correlations in patients with GNB1 gene variants, including the first three reported Japanese patients to exhibit spastic diplegia, dyskinetic quadriplegia, and infantile spasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Endo Wakaba, et al., Matsumoto Naomichi, Haginoya Kazuhiro
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 42 号: 2 ページ: 199-204
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2019.10.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gain-of-Function MN1 Truncation Variants Cause a Recognizable Syndrome with Craniofacial and Brain Abnormalities (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyake Noriko et al., Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 106 号: 1 ページ: 13-25
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development and Structural Evaluation of N‐Alkylated trans‐2‐Phenylcyclopropylamine‐Based LSD1 Inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: Niwa Hideaki、Sato Shin、Handa Noriko、Sengoku Toru、Umehara Takashi、Yokoyama Shigeyuki
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 15 号: 9 ページ: 787-793
  • DOI: 10.1002/cmdc.202000014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ribosomal synthesis and de novo discovery of bioactive foldamer peptides containing cyclic β-amino acids (2020)
  • 著者名/発表者名: Katoh Takayuki、Sengoku Toru、Hirata Kunio、Ogata Kazuhiro、Suga Hiroaki
  • 雑誌名: Nature Chemistry 巻: 12 号: 11 ページ: 1081-1088
  • DOI: 10.1038/s41557-020-0525-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] The recurrent postzygotic pathogenic variant p.Glu47Lys in RHOA causes a novel recognizable neuroectodermal phenotype (2019)
  • 著者名/発表者名: Yigit Gokhan、Saida Ken、DeMarzo Danielle、Miyake Noriko、Fujita Atsushi、Yang Tan Tiong、White Susan M.、Wadley Alexandrea、Toliat Mohammad R.、Motameny Susanne、Franitza Marek、Stutterd Chloe A.、Chong Pin F.、Kira Ryutaro、et al.
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 41 号: 3 ページ: 591-599
  • DOI: 10.1002/humu.23964
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Reply to "Reduced CYFIP2 Stability by Arg87 Variants Causing Human Neurological Disorders" (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Ogata K, Saitsu H, Matsumoto N
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 86 号: 5 ページ: 805-806
  • DOI: 10.1002/ana.25599
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ataxic phenotype with altered CaV3.1 channel property in a mouse model for spinocerebellar ataxia 42 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi S, Doi H, Kunii M, Nakamura Y, Shimuta M, （32名略） Ishikawa T, Tanaka F
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 巻: 130 ページ: 104516-104516
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2019.104516
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic landscape of Rett syndrome-like phenotypes revealed by whole exome sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwama Kazuhiro、Mizuguchi Takeshi、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi、et al
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: - 号: 6 ページ: 396-407
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105775
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Germline-Derived Gain-of-Function Variants of Gsα-Coding GNAS Gene Identified in Nephrogenic Syndrome of Inappropriate Antidiuresis (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyado Mami、Fukami Maki、Takada Shuji、Terao Miho、Nakabayashi Kazuhiko、Hata Kenichiro、Matsubara Yoichi、Tanaka Yoko、Sasaki Goro、Nagasaki Keisuke、Shiina Masaaki、Ogata Kazuhiro、Masunaga Youhei、Saitsu Hirotomo、Ogata Tsutomu
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 30 号: 5 ページ: 877-889
  • DOI: 10.1681/asn.2018121268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of an intrinsically disordered region of Ets1 shifts a multi-modal interaction ensemble to an out-inhibitory state. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kota Kasahara, Masaaki Shiina, Junichi Higo, Kazuhiro Ogata, Haruki Nakamura.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 46 号: 5 ページ: 2243-2251
  • DOI: 10.1093/nar/gkx1297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] De novo hotspot variants in CYFIP2 cause early-onset epileptic encephalopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Mitsuko、Kato Mitsuhiro、Aoto Kazushi、Shiina Masaaki、Belal Hazrat、Mukaida Souichi、Kumada Satoko、Sato Atsushi、Zerem Ayelet、Lerman-Sagie Tally、Lev Dorit、Leong Huey Yin、Tsurusaki Yoshinori、Mizuguchi Takeshi、Miyatake Satoko、Miyake Noriko、Ogata Kazuhiro、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 83 号: 4 ページ: 794-806
  • DOI: 10.1002/ana.25208
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss-of-function and gain-of-function mutations in PPP3CA cause two distinct disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Takeshi、Kurahashi Hirokazu、et al.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 27 号: 8 ページ: 1421-1433
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy052
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A homozygous NOP14 variant is likely to cause recurrent pregnancy loss (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Toshifumi、Behnam Mahdiyeh、Ronasian Firooze、Salehi Mansoor、Shiina Masaaki、Koshimizu Eriko、Fujita Atsushi、Sekiguchi Futoshi、Miyatake Satoko、Mizuguchi Takeshi、Nakashima Mitsuko、Ogata Kazuhiro、Takeda Satoru、Matsumoto Naomichi、Miyake Noriko
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 号: 4 ページ: 425-430
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0410-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Heterozygous Mutations in OAS1 Cause Infantile-Onset Pulmonary Alveolar Proteinosis with Hypogammaglobulinemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Cho K, Yamada M, Agematsu K, Kanegane H, Miyake N, Ueki M, Akimoto T, Kobayashi N, Ikemoto S, Tanino M, Fujita A, Hayasaka I, Miyamoto S, Tanaka-Kubota M, Nakata K, Shiina M, Ogata K, Minakami H, Matsumoto N, Ariga T.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 102 号: 3 ページ: 480-486
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.01.019
  • NAID: 120006502505
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] De novo variants in CAMK2A and CAMK2B cause neurodevelopmental disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Akita Tenpei、Aoto Kazushi、Kato Mitsuhiro、Shiina Masaaki、Mutoh Hiroki、Nakashima Mitsuko、Kuki Ichiro、Okazaki Shin、Magara Shinichi、Shiihara Takashi、Yokochi Kenji、Aiba Kaori、Tohyama Jun、Ohba Chihiro、Miyatake Satoko、Miyake Noriko、Ogata Kazuhiro、Fukuda Atsuo、Matsumoto Naomichi、Saitsu Hirotomo
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 5 号: 3 ページ: 280-296
  • DOI: 10.1002/acn3.528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] De novo mutations of the ATP6V1A gene cause developmental encephalopathy with epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Fassio Anna、Esposito Alessandro、Kato Mitsuhiro、Saitsu Hirotomo、et al.
  • 雑誌名: Brain 巻: 141 号: 6 ページ: 1703-1718
  • DOI: 10.1093/brain/awy092
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel CYCS mutation in the α‐helix of the CYCS C‐terminal domain causes non‐syndromic thrombocytopenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Yuri、Yanagisawa Kunio、Kunishima Shinji、Shiina Masaaki、Ogawa Yoshiyuki、Nakashima Mitsuko、Hirato Junko、Imagawa Eri、Fujita Atsushi、Hamanaka Kohei、Miyatake Satoko、Mitsuhashi Satomi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Ogata Kazuhiro、Handa Hiroshi、Matsumoto Naomichi、Mizuguchi Takeshi
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 号: 6 ページ: 548-553
  • DOI: 10.1111/cge.13423
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Biallelic COLGALT1 variants are associated with cerebral small vessel disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Satoko、Schneeberger Sacha、Koyama Norihisa、Yokochi Kenji、Ohmura Kayo、、Hennet Thierry、Matsumoto Naomichi、et al
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 84 号: 6 ページ: 843-853
  • DOI: 10.1002/ana.25367
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Homozygous splicing mutation in NUP133 causes Galloway-Mowat syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita Atsushi、Tsukaguchi Hiroyasu、Koshimizu Eriko、Nakazato Hitoshi、Itoh Kyoko、Kuraoka Shohei、Komohara Yoshihiro、Shiina Masaaki、Nakamura Shohei、Kitajima Mika、Tsurusaki Yoshinori、Miyatake Satoko、Ogata Kazuhiro、Iijima Kazumoto、Matsumoto Naomichi、Miyake Noriko
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 84 号: 6 ページ: 814-828
  • DOI: 10.1002/ana.25370
  • 査読あり
• [雑誌論文] GRIN2D variants in three cases of developmental and epileptic encephalopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Naomi、Hamada Keisuke、Shiina Masaaki、Kato Mitsuhiro、Kobayashi Yu、Tohyama Jun、Kimura Kazue、Hoshino Kyoko、Ganesan Vigneswari、Teik Keng W.、Nakashima Mitsuko、Mitsuhashi Satomi、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Saitsu Hirotomo、Ogata Kazuhiro、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 号: 6 ページ: 538-547
  • DOI: 10.1111/cge.13454
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Thioether Macrocyclic Peptides Selected against TET1 Compact Catalytic Domain Inhibit TET1 Catalytic Activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishio Kosuke、Belle Roman、Katoh Takayuki、Kawamura Akane、Sengoku Toru、Hanada Kazuharu、Ohsawa Noboru、Shirouzu Mikako、Yokoyama Shigeyuki、Suga Hiroaki
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 19 号: 9 ページ: 979-985
  • DOI: 10.1002/cbic.201800047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural basis of protein arginine rhamnosylation by glycosyltransferase EarP (2018)
  • 著者名/発表者名: Sengoku Toru、Suzuki Takehiro、Dohmae Naoshi、Watanabe Chiduru、Honma Teruki、Hikida Yasushi、Yamaguchi Yoshiki、Takahashi Hideyuki、Yokoyama Shigeyuki、Yanagisawa Tatsuo
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: 14 号: 4 ページ: 368-374
  • DOI: 10.1038/s41589-018-0002-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel GFI1B mutation at the first zinc finger domain causes congenital macrothrombocytopenia (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Y, Ogawa Y, Kunishima S, Shiina M, Nakashima M, Yanagisawa K, Yokohama A, Imagawa E, Miyatake S, Mizuguchi T, Takata A, Miyake N, Ogata K, Handa H, Matsumoto N
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 843-847
  • DOI: 10.1111/bjh.14710
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel missense mutation affecting the same amino acid as the recurrent PACS1 mutation in Schuurs-Hoeijmakers syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Ozasa S, Mabe H, Kimura S, Shiina M, Imagawa E, Miyatake S, Nakashima M, Mizuguchi T, Takata A, Ogata K, Matsumoto N
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 93 号: 4 ページ: 929-930
  • DOI: 10.1111/cge.13105
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel mutation in SLC1A3 causes episodic ataxia (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwama Kazuhiro、Iwata Aya、Shiina Masaaki、Mitsuhashi Satomi、Miyatake Satoko、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Ogata Kazuhiro、Ito Shuichi、Mizuguchi Takeshi、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 号: 2 ページ: 207-211
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0365-z
  • 査読あり
• [学会発表] リボソーム合成と生理活性フォルダマーペプチドの発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 仙石 徹
  • 学会等名: 第59回SPring-8先端利用技術ワークショップ/大阪大学タンパク質研究所セミナー
• [学会発表] 乳酸に対する新たな視点とその応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 仙石 徹
  • 学会等名: 木原記念横浜生命科学振興財団オンラインセミナー
• [学会発表] Nrf2-小Mafヘテロ二量体による標的DNA認識機構のFMO法（フラグメント分子軌道法）による解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 仙石 徹，森脇寛智，渡邊千鶴，本間光貴，緒方一博
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Analysis of target DNA recognition mechanism by Nrf2-small Maf heterodimer using fragment molecular orbital (FMO) method (2019)
  • 著者名/発表者名: Sengoku T, Moriwaki H, Watanabe C, Honma T, Ogata K
  • 学会等名: CBI学会2019年大会
• [学会発表] トリプトファンプレニル基転移酵素の結晶構造解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 濱田恵輔，岡田千佳子，井上澄香，後藤佑樹，菅 裕明，緒方一博，仙石 徹
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] メチル基を数える: ヒストンH4K20のメチル化状態を特異的に認識する抗体の構造 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仙石 徹，渡邉千鶴，馬場しほ，本間光貴，緒方一博，木村 宏，横山茂之
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Structural basis for the recognition of the antioxidant response element by the Nrf2-MafG heterodimer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sengoku T, Shiina M, Uchiyama A, Baba S, Okada C, Sato K, Hamada K, Ogata K
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [備考] 横浜市立大学大学院医学研究科生化学教室
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seika/index.html