疾患関連の異常翻訳後修飾蛋白質を特異的に人工的に細胞内で分解する新規手法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K19308
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 鳥越 秀峰 東京理科大学, 理学部第一部応用化学科, 教授 (80227678)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2018年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: 異常翻訳後修飾蛋白質 / 疾患関連 / シャペロン介在性オートファジー / SUMO化 / SENP2 / Hsc70 / 翻訳後修飾 / 癌抑制蛋白質p53 / p53抑制蛋白質MDM2 / 疾患発症抑制 / 細胞内蛋白質分解

研究成果の概要

癌細胞で発現量が増加したSUMO化MDM2は、p53の分解を促進し、癌化が進行する。SUMO化MDM2が特異的に結合するSENP2配列と、シャペロン介在性オートファジーに関与するHsc70が特異的に結合する配列(Hsc70bm)の融合蛋白質発現用プラスミドを哺乳類細胞に導入すると、SUMO化MDM2とSENP2-Hsc70bmとHsc70の複合体がリソソームに運搬され、SUMO化MDM2が効率的に分解され、p53は分解しなかった。しかし、SENP2-Hsc70b発現用プラスミドをマウスの腫瘍に局所投与すると、SUMO化MDM2はわずかに分解し、p53は分解した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

蛋白質の翻訳後修飾が破綻した異常翻訳後修飾は、細胞内シグナル伝達や細胞機能で異常を引き起こし、疾患発症と関連することが多く、異常翻訳後修飾蛋白質が原因である多くの疾患が見出されている。異常翻訳後修飾蛋白質が特異的に結合する配列と、Hsc70が特異的に結合する配列の融合蛋白質を発現するプラスミドを細胞に導入し、異常翻訳後修飾蛋白質を特異的に人工的に細胞内で分解する新規手法の開発に、本研究成果は端緒を与えた。

研究成果

• [雑誌論文] Silver(I) ion-mediated cytosine-containing base pairs: Metal ion specificity for duplex stabilization and susceptibility toward DNA polymerases (2020)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Funai, Megumi Aotani, Risa Kiriu, Junko Nakamura, Yuki Miyazaki, Dr. Osamu Nakagawa, Dr. Shun-ichi Wada, Prof. Dr. Hidetaka Torigoe, Prof. Dr. Akira Ono and Prof. Dr. Hidehito Urata
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 21 号: 4 ページ: 517-522
  • DOI: 10.1002/cbic.201900450
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resveratrol and Its Related Polyphenols Contribute to the Maintenance of Genome Stability (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuno, Y., Atsumi, Y., Alauddin, M., Rana, M.M., Fujimori, H., Hyodo, M., Shimizu, A., Ikuta, T., Tani, H., Torigoe, H., Nakatsu, Y., Tsuzuki, T., Komai, M., Shirakawa, H., Yoshioka, K.
  • 雑誌名: Sci.Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 5388-5388
  • DOI: 10.1038/s41598-020-62292-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting miR-223 in neutrophils enhances the clearance of Staphylococcus aureus in infected wounds (2018)
  • 著者名/発表者名: Yayoi Kawano, Takehisa Hanawa, Rina Takahashi et al.
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 2018 号: 10 ページ: 1-21
  • DOI: 10.15252/emmm.201809024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] シャペロン介在性オートファジー機構を利用した標的蛋白質を人工的に分解する新規手法の効率化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村理紗、森 雅正、立澤 桜子、鳥越秀峰
  • 学会等名: 第19回日本蛋白質科学会年会 第71回日本細胞生物学会大会合同年次大会
• [学会発表] シャペロン介在性オートファジー機構を利用した標的蛋白質を人工的に分解する新規手法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村理紗、宮本佑馬、森雅正、立澤桜子、鳥越秀峰
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] シャペロン介在性オートファジー機構を利用した標的蛋白質を人工的に分解する新規手法の効率化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村理紗、宮本佑馬、森 雅正、立澤 桜子、鳥越秀峰
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 何故げっ歯類にはPot1bが存在するのかーーテロメアラギング鎖合成との関係 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水野武、宮澤沙絵、小林百合香、荘司健太、三宅康之、花岡文雄、今本尚子、鳥越秀峰
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 分裂酵母テロメア結合蛋白質間相互作用によるテロメア長調節 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大澄昌輝、佐藤加奈、久保江理郁、田中美穂、前角直人、竹原 喬、鳥越秀峰
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] シャペロン介在性オートファジー機構を利用した標的蛋白質を人工的に分解する新規手法の効率化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村理紗、森 雅正、立澤 桜子、鳥越 秀峰
  • 学会等名: 第19回日本蛋白質科学会年会 第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会