分化とがん化に関わるクロマチンドメイン遷移のメカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 18K19310
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 斉藤 典子 公益財団法人がん研究会, がん研究所 がん生物部, 部長 (40398235)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: ノンコーディングRNA / 乳がん / TAD / クロマチンドメイン

研究成果の概要

真核生物のゲノムDNAは、細胞核内で多階層に折りたたまれている。この３次元ゲノムDNA構造として、Mb単位のTAD (トポロジカル相互作用ドメイン)やコンパートメントが提唱されているが、それらの形成機序や、遺伝子発現制御における機能は不明である。
本研究は、エストロゲン受容体(ER)陽性乳がん再発過程の３次元ゲノム構造を解析した。ERをコードするESR1遺伝子座を含む0.7 Mbのゲノム領域から、エレノアと総称するノンコーディングRNAが過剰に転写され、それが 「エレノアTAD」を規定すること、再発乳がん細胞でエレノアTADは転写活性なA-コンパートメントに属することなどを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、萌芽期にあるが急激に進展している巨大クロマチンドメインTADの研究分野と、核内長鎖ノンコーディングRNAの研究分野を組み合わせた革新的なものである。研究代表者が蓄積してきたエレノアノンコーディングRNAの知見に基づき、高いオリジナリティをもって展開された。今まで研究されてこなかった高い次元の遺伝子発現制御の新たな機序を提唱した重要な基礎研究である。さらに、再発乳がんの新たな診断マーカーや治療標的同定、治療根拠の解明に道筋をつけたもので、社会的意義も高い。

研究成果

• [国際共同研究] Univ of Massachusetts Med Sch/Mindshare Medical Inc(米国)
• [雑誌論文] Chromatin structure-dependent histone incorporation revealed by a genome-wide deposition assay (2021)
  • 著者名/発表者名: *Tachiwana, H., Dacher, M., Maehara, K., Harada, A., Seto, Y., Katayama, R., Ohkawa, Y., Kimura, H., Kurumizaka, H., *Saitoh, N.
  • 雑誌名: eLife 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nuclear long non-coding RNAs as epigenetic regulators in cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tachiwana, H., *Saitoh, N.
  • 雑誌名: Current Medicinal Chemistry 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] ノンコーディングRNAによる4次元ゲノム構造の制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本達郎、市川雄一、斉藤典子
  • 雑誌名: 公益社団法人日本生化学会「生化学」 巻: 93 ページ: 141-146
• [雑誌論文] Nuclear microenvironment in cancer: Control through liquid‐liquid phase separation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nozawa Ryu‐Suke、Yamamoto Tatsuro、Takahashi Motoko、Tachiwana Hiroaki、Maruyama Reo、Hirota Toru、Saitoh Noriko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 9 ページ: 3155-3163
  • DOI: 10.1111/cas.14551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide kinetic properties of transcriptional bursting in mouse embryonic stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Ochiai Hiroshi、Hayashi Tetsutaro、Umeda Mana、Yoshimura Mika、Harada Akihito、Shimizu Yukiko、Nakano Kenta、Saitoh Noriko、Liu Zhe、Yamamoto Takashi、Okamura Tadashi、Ohkawa Yasuyuki、Kimura Hiroshi、Nikaido Itoshi
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 25
  • DOI: 10.1126/sciadv.aaz6699
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRD4 promotes metastatic potential in oral squamous cell carcinoma through the epigenetic regulation of the MMP2 gene (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tatsuro、Hirosue Akiyuki、Nakamoto Masafumi、Yoshida Ryoji、Sakata Junki、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Nagao Yuka、Nagata Masashi、Takahashi Nozomu、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Nakao Mitsuyoshi、Saitoh Noriko、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 123 号: 4 ページ: 580-590
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0907-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene regulation by non-coding RNAs in the 3D genome architecture (2020)
  • 著者名/発表者名: Tachiwana H, Yamamoto T, *Saitoh N
  • 雑誌名: Curr Opin Genet Dev 巻: 61 ページ: 69-74
  • DOI: 10.1016/j.gde.2020.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] 非コード RNA による遺伝子発現制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 市川雄一、山本達郎、斉藤典子
  • 雑誌名: ニューサイエンス社 月刊「細胞」 巻: 52 ページ: 20-23
• [雑誌論文] がん化に関わるクロマチンドメインの遷移 (2020)
  • 著者名/発表者名: 市川雄一、斉藤典子
  • 雑誌名: ニューサイエンス社 月刊「細胞」 巻: 52 ページ: 27-31
• [雑誌論文] Computational analysis of morphological and molecular features in gastric cancer tissues. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Tokunaga K, Koga T, Goldberg I, Sakamoto C, *Saitoh N, *Nakao M
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 9 号: 6 ページ: 2223-2234
  • DOI: 10.1002/cam4.2885
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Three Types of Nuclear Envelope Assemblies Associated with Micronuclei. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Ichikawa Y, Saitoh N, *Saitoh H
  • 雑誌名: Cell Bio 巻: 9 号: 01 ページ: 14-28
  • DOI: 10.4236/cellbio.2020.91002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleosome destabilization by nuclear non-coding RNAs. (2020)
  • 著者名/発表者名: †Fujita R, †Yamamoto T, Arimura Y, Fujiwara S, Tachiwana H, Ichikawa Y, Sakata S, Yang L, Maruyama R, Hamada M, Nakao M, *Saitoh N, *Kurumizaka H
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 3 号: 1 ページ: 60-60
  • DOI: 10.1038/s42003-020-0784-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Eleanor ncRNAs activate the topological domain of the ESR1 locus to balance against apoptosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: †Abdalla MOA, †Yamamoto T, Maehara K, Ohkawa Y, Miura H, Hiratani I, Nakayama H, Nakao M, *Saitoh N
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 3778-3778
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11378-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-coding RNAs and chromatin domains. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, *Saitoh N
  • 雑誌名: Curr Opin Cell Biol 巻: 58 ページ: 26-33
  • DOI: 10.1016/j.ceb.2018.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ki-67 and condensins support the integrity of mitotic chromosomes through distinct mechanisms (2018)
  • 著者名/発表者名: Takagi Masatoshi、Ono Takao、Natsume Toyoaki、Sakamoto Chiyomi、Nakao Mitsuyoshi、Saitoh Noriko、Kanemaki Masato T.、Hirano Tatsuya、Imamoto Naoko
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 131 ページ: 212092-212092
  • DOI: 10.1242/jcs.212092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An asymmetric centromeric nucleosome (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Yuichi、Saitoh Noriko、Kaufman Paul D
  • 雑誌名: eLife 巻: 7
  • DOI: 10.7554/elife.37911
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endocrine therapy-resistant breast cancer model cells are inhibited by soybean glyceollin I through Eleanor non-coding RNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tatsuro、Sakamoto Chiyomi、Tachiwana Hiroaki、Kumabe Mitsuru、Matsui Toshiro、Yamashita Tadatoshi、Shinagawa Masatoshi、Ochiai Koji、Saitoh Noriko、Nakao Mitsuyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 15202-15202
  • DOI: 10.1038/s41598-018-33227-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] リボソームタンパク質RPL5 はリボソームDNAリピートを集合化し、核小体の構造、機能、物性を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 松森はるか, 渡邉健司, 中尾光善
  • 学会等名: 第38回染色体ワークショップ 第19回核ダイナミクス研究会
• [学会発表] ER生物学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 斉藤典子
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] リボソームタンパク質RPL5 によるリボソームDNA3次元構造と核小体の物性制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松森はるか, 渡邉健司, 中尾光善, 斉藤典子
  • 学会等名: 第14回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] ER陽性乳がんで高発現している非コードRNA Eleanorsを介した転写活性化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 市川雄一, 斉藤典子
  • 学会等名: 第20回関東ホルモンと癌研究会
• [学会発表] ホルモン療法耐性乳がんにおける非コードRNAの機能的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 斉藤典子
  • 学会等名: 第20回関東ホルモンと癌研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 内分泌療法耐性乳がんモデル細胞におけるGlyceollin Iのエストロゲンレセプター非依存的な細胞増殖抑制機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邉健司, 山本達郎, 市川雄一, 泉厚志, 落合孝次, 斉藤典子
  • 学会等名: 第20回関東ホルモンと癌研究会
• [学会発表] 原発性乳癌のエレノアノンコーディングRNAの発現解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 福岡恵, 大迫智, 市川雄一, 上野貴之, 齊藤典子
  • 学会等名: 第20回関東ホルモンと癌研究会
• [学会発表] Eleanor ncRNAs modulate the 3D genome architecture in recurrent breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T., Ichikawa, Y., Fukuoka, M., Saitoh, N.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting: Genome Organization & Nuclear Function
  • 国際学会
• [学会発表] 再発乳がんにおけるノンコーディングRNAによるクロマチン制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 斉藤典子
  • 学会等名: 日本遺伝学会第92回大会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳癌におけるエレノアノンコーディングRNA発現の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 福岡恵, 大迫智, 上野貴之
  • 学会等名: 第28回日本乳癌学会総会
• [学会発表] Non-coding RNAs in the 3D genome architecture in recurrent breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: 斉藤典子, 市川雄一, 福岡恵, 立和名博昭, 山本達郎
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 内分泌療法耐性乳がんモデル細胞における Glyceollin I のエスト ロゲンレセプター非依存的な細胞増殖抑制機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邉健司, 山本達郎, 市川雄一, 泉厚志, 落合孝次, 斉藤典子
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 転写制御に機能するヒストンH2A.Z のクロマチン局在機構の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 立和名博昭, ダッシェマリコ, 前原一満, 原田哲仁, 大川恭行, 木村宏, 胡桃坂仁志, 斉藤典子
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会;
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がんの3次元ゲノム構造に関わる機能性RNA (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本達郎, 市川雄一, 福岡恵, 立和名博昭, 渡邉健司, 斉藤典子
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] ER陽性乳がん細胞における新規RNAクラウドの発見 (2020)
  • 著者名/発表者名: 市川雄一, 斉藤典子
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ホルモン療法耐性乳がんにおける非コードRNAの機能的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 斉藤典子
  • 学会等名: 第21 回クロマチン代謝制御セミナー、千葉大学
  • 招待講演
• [学会発表] ER陽性乳がんで高発現している非コードRNA Eleanorsを介した転写活性化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 市川雄一、斉藤典子
  • 学会等名: 第20回関東ホルモンと癌研究会
• [学会発表] 内分泌療法耐性乳がんモデル細胞におけるGlyceollin Iのエストロゲンレセプター非依存的な細胞増殖抑制機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邉健司、山本達郎、市川雄一、泉厚志、落合孝次、斉藤典子
  • 学会等名: 第20回関東ホルモンと癌研究会
• [学会発表] 原発性乳癌のエレノアノンコーディングRNAの発現解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 福岡恵、大迫智、市川雄一、上野貴之、斉藤典子
  • 学会等名: 第20回関東ホルモンと癌研究会
• [学会発表] 乳がん再発におけるノンコーディングRNAと核内構造体の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 斉藤典子
  • 学会等名: 横浜市立大学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Non-coding RNAs delineate the 3D genome architecture in endocrine-therapy resistant breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Saitoh N
  • 学会等名: Riken IMS Cancer Immunology Seminar Series
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん再発に関わる細胞核内長鎖ノンコーディングRNAとゲノム立体構造 (2019)
  • 著者名/発表者名: 斉藤典子
  • 学会等名: 第21 回クロマチン代謝制御セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 核小体の構造、機能、物性に関わる60Sリボソームタンパク質 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松森はるか、中尾光善、斉藤典子
  • 学会等名: 第19会日本タンパク質科学会年会 第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] Non-coding RNAs that define the active chromatin domain in endocrine therapy resistant breast cancer cells. International Symposium for Female Researchers in Chromatin Biology 2019. Riken CDB, Kobe (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Ichikawa Y, Ohkawa Y, Hiratani I, Nakao M, Saitoh N
  • 学会等名: International Symposium for Female Researchers in Chromatin Biology 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] クロマチン高次構造によるヒストンの取り込み制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立和名博昭、ダッシェマリコ、前原一満、原田哲仁、大川恭行、木村宏、胡桃坂仁志、斉藤典子
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Analyzing H2A.Z functions in cancer progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Tachiwana H, Ueda K, Kurumizaka H, Saitoh N
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 高次クロマチン構造依存的なヒストン取り込み機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立和名博昭、ダッシェマリコ、前原一満、原田哲仁、大川恭行、木村宏、胡桃坂仁志、斉藤典子
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Eleanor RNAクラウドを介した転写活性化機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 市川雄一、斉藤典子
  • 学会等名: RNAフロンティアミーティング2019
• [学会発表] ER陽性乳がん細胞におけるEleanor RNAクラウドを介した転写活性化機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 市川雄一、斉藤典子
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Eleanor 非コードRNAは乳がんの増殖と細胞死のバランスに関わる遠距離クロマチン相互作用を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本達郎、Abdalla Mohamed Osama、前原一満、野上順平、大川恭行、三浦尚、Rawin Poonperm、平谷伊智朗、中山秀樹、中尾光善、斉藤典子
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Analysis of histone incorporation at the DNA sequence-level using permeabilized cells and reconstituted histone complexes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tachiwana H, Dacher M, Harada A, Maehara K, Ohkawa Y, Kimura H, Kurumizaka H, Saitoh N.
  • 学会等名: EMBO Workshop: Chromatin and Epigenetics
  • 国際学会
• [学会発表] Eleanor ncRNAs activate the chromatin domain and the long-range chromatin interaction in endocrine-therapy resistant breast cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Abdalla, MOA, Ohkawa Y, Hiratani I, Nakao M, Saitoh N
  • 学会等名: Gordon Research Seminar on Genome Architecture in Cell Fate and Disease
  • 国際学会
• [学会発表] Eleanor RNAクラウドを介した転写活性化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 市川雄一、斉藤典子
  • 学会等名: 第37回染色体ワークショップ・第18回核ダイナミクス研究会
• [学会発表] 乳がん細胞におけるGlyceollin Iのエストロゲンレセプター非依存的な増殖抑制機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邉健司、山本達郎、市川雄一、泉厚志、落合孝次、斉藤典子
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 乳がん細胞におけるGlyceollin Iのエストロゲンレセプター非依存的な増殖抑制機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邉健司、山本達郎、市川雄一、泉厚志、落合孝次、斉藤典子
  • 学会等名: 第37回染色体ワークショップ・第18回核ダイナミクス研究会
• [学会発表] 乳がん細胞のエレノアクロマチンドメインは非コードRNAとクロマチン相互作用により制御される (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本達郎、中山秀樹、中尾光善、斉藤典子
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Eleanor 非コード RNA を介したクロマチン相互作用は治療耐性乳がんの増殖と細胞死 に関わる (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本達郎、Abdalla Mohamed Osama、前原一満、大川恭行、三浦尚、平谷伊智朗、中尾光善、斉藤典子
  • 学会等名: 第37回染色体ワークショップ・第18回核ダイナミクス研究会
• [学会発表] ER陽性乳癌におけるEleanor 非コードRNAの臨床的意義の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福岡恵、上野貴之、市川雄一、山本達郎、斉藤典子
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 原発性乳癌におけるエレノアノンコーディングRNAの臨床的意義の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福岡恵、大迫智、市川雄一、上野貴之、斉藤典子
  • 学会等名: 第37回染色体ワークショップ・第18回核ダイナミクス研究会
• [学会発表] Nuclear non-coding RNAs Eleanors, define the active ESR1 chromatin domain in breast cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saitoh, N.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Conferences Asia, RNA Biology.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Saitoh, N. Chromatin regulation by nuclear non-coding RNA in breast cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saitoh, N.
  • 学会等名: HiHA 国際ワークショップ ?染色体動態、分配と機能の理解に向かって
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 乳がんの高次クロマチンドメインに関わるノンコーディングRNA. (2018)
  • 著者名/発表者名: 斉藤典子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がんに関わるノンコーディングRNAと細胞核内ゲノム構造. (2018)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 典子
  • 学会等名: 千葉大学 第16回クロマチン代謝制御セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 再発乳がんの活性染色体ドメインに関わるエレノアノンコーディングRNA (2018)
  • 著者名/発表者名: 斉藤典子
  • 学会等名: 第２回富山RNAワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がんと細胞核のかたち (2018)
  • 著者名/発表者名: 斉藤典子
  • 学会等名: 新学術領域「動的クロマチン構造と機能」一般公開シンポジウム 遺伝子研究の最前線
  • 招待講演
• [図書] 医学のあゆみ 第272巻 第1号 「クロマチン高次構造」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本達郎、福岡恵、斉藤典子
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 「実験医学」増刊 第36巻第17号、平野達也・胡桃坂仁志 編 「染色体の新常識」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野澤竜介、斉藤典子
  • 出版者: 羊土社
• [備考] がん研究所がん生物部
  • URL: http://202.242.5.28/laboratory/department/cancer_biology/www/index.html
• [備考] がん研究所
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/laboratory/department/cancer_biology/index.html
• [産業財産権] グリセオリンＩの作用機序とその利用 (2018)
  • 発明者名: 山本達郎、立和名博昭、斉藤典子、井出剛、落合孝次
  • 権利者名: 公益財団法人がん研究会、大豆エナジー株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-192177
  • 出願年月日: 2018