先天的恐怖誘導性生体保護モードの解明

• 研究課題/領域番号: 18K19350
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 小早川 高 関西医科大学, 医学部, 准教授 (60466802)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 抗炎症 / 免疫強化 / 低酸素抵抗性 / 危機応答 / 先天的恐怖 / チアゾリン類恐怖臭 / 生命保護 / 情動 / 嗅覚 / 低体温 / 低代謝 / 脳梗塞 / 心筋梗塞

研究成果の概要

低体温療法は心肺停止後の脳を保護する効果を持つ。先天的恐怖は、生命を脅かす状況において生存確率を上昇させる保護効果を統合発揮するように進化してきたと考えられる。そうであれば、強い恐怖感知は低体温・低代謝を基調とする特殊な生命保護代謝を誘発する可能性があるが、そのような現象とその誘発因子はまだ解明されていない。本研究では、TRPA1アゴニストであるチアゾリン関連恐怖臭（tFO）が、冬眠に似た全身性低体温・低代謝を誘導し、脳内のグルコース取り込みを促進し、ピルビン酸脱水素酵素のリン酸化を介した好気性代謝を抑制することで、致死的な低酸素環境下での長期生存を可能にするという新たな現象を発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫機能全般が抑制される冬眠状態とは対照的に、tFO刺激は、抗低酸素能力に加え、自然免疫の強化と抗炎症作用の同時誘導を基盤とする危機応答免疫状態を誘導した。これら危機応答の統合により、皮膚および脳の虚血・再灌流障害モデルにおいて強力な治療効果が発揮された。さらに、全脳マッピングと薬理遺伝学により、tFOの感覚刺激情報は脳幹Sp5/NSTから中脳PBN経路へ接続する経路により生命保護作用を誘導することが明らかになった。TFOによって誘発された強い危機知覚は、低体温、低代謝、危機免疫を特徴とする危機対応モードに代謝を移行させ、潜在的な生命保護効果を最大化させる。本発見は革新的医療に応用できる。

研究成果

• [国際共同研究] NIBS(中国)
• [雑誌論文] Thiazoline-related TRPA1 agonist odorants orchestrate survival fate in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuo T, Isosaka T, Tang L, Soga T, Kobayakawa R, Kobayakawa K.
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2020.05.17.100933
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Spontaneous activity generated within the olfactory bulb establishes the discrete wiring of mitral cell dendrites (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Fujimoto, Marcus N. Leiwe, Richi Sakaguchi, Yuko Muroyama, Reiko Kobayakawa, Ko Kobayakawa, Tetsuichiro Saito, Takeshi Imai
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: －
  • DOI: 10.1101/625616
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Large-scale forward genetics screening identifies Trpa1 as a chemosensor for predator odor-evoked innate fear behaviors (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y., Cao, L., Lee, C-Y., Matsuo, M., Wu, K., Asher, G., Saitoh, T., Klewe-Nebenius, D., Wang, L., Soya, S., Hasegawa, E., Cherasse, Y., Miyoshi,C., Irukayama, Y., Wang, Z., Sakurai, K., Funato, H., Sakurai, T., Yanagisawa, M., Nagase, H., Kobayakawa, R., Kobayakawa, K., Beutler, B., Liu, Q
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 2041-2041
  • DOI: 10.1038/s41467-018-04324-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] nnate fear odors elicit a physiological crisis mode that promotes survival in life-threatening situations (2020)
  • 著者名/発表者名: Ko Kobayakawa
  • 学会等名: 第10回武田科学振興財団 薬科学シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Sensory TRPA1 activation by thiazoline-related odorants orchestrate life-protective effects (2019)
  • 著者名/発表者名: Ko Kobayakawa
  • 学会等名: 生理学研究所2019年度国際研究集会「Pain and Survival Strategy」
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 先天的恐怖誘導性危機応答モードによる生命保護 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小早川 高
  • 学会等名: 生理研研究会『感覚免疫学研究会』
  • 招待講演
• [学会発表] 先天的と後天的な行動制御メカニズムとその生理学的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小早川 高
  • 学会等名: 第１１回北陸合同バイオシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Innate fear odors orchestrate life-or-death effects in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: 小早川 高
  • 学会等名: 遺伝研研究会「Circuit construction in the mammalian brain (哺乳類脳の機能的神経回路の構築メカニズム)」
  • 招待講演