ストレスセンサーKeap1のタンパク質構造解析に基づく生体防御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K19417
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分48:生体の構造と機能およびその関連分野
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山本 雅之 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50166823)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: ストレス応答 / Keap1 / Nrf2

研究成果の概要

ストレスセンサーKeap1は転写因子Nrf2のユビキチン化反応を制御して生体防御機構の中 心的役割を担う鍵因子である。Keap1は多様なストレス刺激に応答してNrf2のユビキチン化反応を制御する。このストレスに対する生体応答の分子基盤においては,ストレス刺激を感知したKeap1タンパク質の構造変化が鍵になることが示唆されているが,その詳細は不明である。本研究では,ストレスセンサーであるKeap1を包含するユビキチンリガーゼ複合体の活性が,ストレス刺激によりいかに不活化するのかを明らかにし,生体のNrf2活性化の分子機構を明らかにすることに挑戦した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Keap1のストレス感知機構を構造生物学的に理解することは、現在大きく展開中のNrf2誘導剤の創薬開発に有益な情報を提供する。Nrf2誘導剤はストレス防御・疾患予防などへの応用が期待されているが、これまで開発されてきたNrf2誘導剤には特異性の問題点が指摘されている。Keap1に特異的に反応しNrf2を活性化できる化合物を開発することができれば、より副作用の少ない安全なNrf2誘導剤の開発につながるものと期待される。この点で、本研究の成果は有益な創薬ツールを提供する。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibitors of the protein-protein interaction between phosphorylated p62 and Keap1 attenuate chemoresistance in a human hepatocellular carcinoma cell line (2020)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yasuda, Tomoyuki Ohe, Kyoko Takahashi, Riyo Imamura, Hirotatsu Kojima, Takayoshi Okabe, Yoshinobu Ichimura, Masaaki Komatsu, Masayuki Yamamoto, Tetsuo Nagano, Tadahiko Mashino
  • 雑誌名: Free Radical Research 巻: Mar 30 号: 11-12 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1080/10715762.2020.1732955
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Keap1 deletion accelerates mutant K-ras/p53-driven cholangiocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: 1.Nabeshima T, Hamada S, Taguchi K, Tanaka Y, Matsumoto R, Yamamoto M, Masamune A
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 318 号: 3 ページ: G419-G427
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00296.2019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 suppresses oxidative stress and inflammation in APP knock-in Alzheimer's disease model mice (2020)
  • 著者名/発表者名: 3)(*Equal contribution) Uruno A*, Matsumaru D*, Ryoke R, Saito R, Kadoguchi S, Saigusa D, Saito T, Saido TC, Kawashima R, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 40 号: 6
  • DOI: 10.1128/mcb.00467-19
  • URL: https://localhost/en/publications/0d481600-61fc-4499-bc5d-90979cb66de1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impacts of NRF2 activation in non–small-cell lung cancer cell lines on extracellular metabolites (2020)
  • 著者名/発表者名: Saigusa Daisuke、Motoike Ikuko N.、Saito Sakae、Zorzi Michael、Aoki Yuichi、Kitamura Hiroshi、Suzuki Mikiko、Katsuoka Fumiki、Ishii Hirofumi、Kinoshita Kengo、Motohashi Hozumi、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 2 ページ: 667
  • DOI: 10.1111/cas.14278
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/eb6de64e-f99d-4c99-af50-300bf428c50a
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular Mechanism of Cellular Oxidative Stress Sensing by Keap1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Takafumi、Muramatsu Aki、Saito Ryota、Iso Tatsuro、Shibata Takahiro、Kuwata Keiko、Kawaguchi Shin-ichi、Iwawaki Takao、Adachi Saki、Suda Hiromi、Morita Masanobu、Uchida Koji、Baird Liam、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 28 号: 3 ページ: 746-758
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.06.047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bardoxolone methyl analog attenuates proteinuria-induced tubular damage by modulating mitochondrial function (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagasu Hajime、Sogawa Yuji、Kidokoro Kengo、Itano Seiji、Yamamoto Toshiya、Satoh Minoru、Sasaki Tamaki、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki、Wigley W. Christian、Proksch Joel W.、Meyer Colin J.、Kashihara Naoki
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 号: 11 ページ: 12253-12263
  • DOI: 10.1096/fj.201900217r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Nrf2 in inflammatory response in lung of mice exposed to zinc oxide nanoparticles (2019)
  • 著者名/発表者名: Sehsah Radwa、Wu Wenting、Ichihara Sahoko、Hashimoto Naozumi、Hasegawa Yoshinori、Zong Cai、Itoh Ken、Yamamoto Masayuki、Elsayed Ahmed Ali、El-Bestar Soheir、Kamel Emily、Ichihara Gaku
  • 雑誌名: Particle and Fibre Toxicology 巻: 16 号: 1 ページ: 47-47
  • DOI: 10.1186/s12989-019-0328-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dietary supplementation with sulforaphane attenuates liver damage and heme overload in a sickle cell disease murine model (2019)
  • 著者名/発表者名: Panda Harit、Keleku-Lukwete Nadine、Kuga Ayumi、Fuke Nobuo、Suganuma Hiroyuki、Suzuki Mikiko、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 77 ページ: 51-60.e1
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2019.08.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct and Specific Functional Evaluation of the Nrf2 and MafG Heterodimer by Introducing a Tethered Dimer into Small Maf-Deficient Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuoka Fumiki、Otsuki Akihito、Takahashi Mizue、Ito Shin、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 39 号: 20
  • DOI: 10.1128/mcb.00273-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nrf2 deficiency aggravates the increase in osteoclastogenesis and bone loss induced by inorganic arsenic (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu Zhiyuan、Hou Yongyong、Li Lu、Yang Yang、Jia Jingkun、Hong Zhixuan、Li Tingfeng、Xu Yuanyuan、Fu Jingqi、Sun Yongxin、Yamamoto Masayuki、Wang Huihui、Pi Jingbo
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 367 ページ: 62-70
  • DOI: 10.1016/j.taap.2019.02.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nrf2 Suppresses Allergic Lung Inflammation by Attenuating the Type 2 Innate Lymphoid Cell Response (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagashima Ryuichi、Kosai Hitomi、Masuo Masahiro、Izumiyama Keiko、Noshikawaji Taketo、Morimoto Motoko、Kumaki Satoru、Miyazaki Yasunari、Motohashi Hozumi、Yamamoto Masayuki、Tanaka Nobuyuki
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 202 号: 5 ページ: 1331-1339
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1801180
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nrf2 represses the onset of type 1 diabetes in non-obese diabetic mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yagishita Y, Uruno A, Chartoumpekis DV, Kensler TW, Yamamoto M.
  • 雑誌名: J Endocrinol 巻: 未定 号: 3 ページ: 403-416
  • DOI: 10.1530/joe-18-0355
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sulforaphane enriched transcriptome of lung mitochondrial energy metabolism and provided pulmonary injury protection via Nrf2 in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Cho Hye-Youn、Miller-DeGraff Laura、Blankenship-Paris Terry、Wang Xuting、Bell Douglas A.、Lih Fred、Deterding Leesa、Panduri Vijayalakshmi、Morgan Daniel L.、Yamamoto Masayuki、Reddy Anita J.、Talalay Paul、Kleeberger Steven R.
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 364 ページ: 29-44
  • DOI: 10.1016/j.taap.2018.12.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Structural instability of IκB kinase β promotes autophagic degradation through enhancement of Keap1 binding (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanamoto Mayu、Tsuchiya Yoshihiro、Nakao Yuki、Suzuki Takafumi、Motohashi Hozumi、Yamamoto Masayuki、Kamata Hideaki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 11 ページ: e0203978-e0203978
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0203978
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sulforaphane ameliorates steroid insensitivity through an Nrf2-dependent pathway in cigarette smoke-exposed asthmatic mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Hirofumi、Morishima Yuko、Ishii Yukio、Yoshida Kazufumi、Nakajima Masayuki、Tsunoda Yoshiya、Hayashi Shih-Yuan、Kiwamoto Takumi、Matsuno Yosuke、Kawaguchi Mio、Yamamoto Masayuki、Hizawa Nobuyuki
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 129 ページ: 473-485
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.10.400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of the KEAP1-NRF2 system in mammalian skin exposed to UV radiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikehata Hironobu、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 360 ページ: 69-77
  • DOI: 10.1016/j.taap.2018.09.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] NRF2 mitigates acute alcohol-induced hepatic and pancreatic injury in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Sun Jing、Fu Jingqi、Zhong Yang、Li Lu、Chen Chengjie、Wang Xiaolei、Wang Linlin、Hou Yongyong、Wang Huihui、Zhao Rui、Zhang Xixuan、Yamamoto Masayuki、Xu Yuanyuan、Pi Jingbo
  • 雑誌名: Food and Chemical Toxicology 巻: 121 ページ: 495-503
  • DOI: 10.1016/j.fct.2018.09.042
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nrf2 Activation Ameliorates Hepatotoxicity Induced by a Heme Synthesis Inhibitor (2018)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Keiko、Masui Saho、Itoh Tohru、Miyajima Atsushi、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Toxicological Sciences 巻: 167 号: 1 ページ: 227-238
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfy233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency in the transcription factor NRF2 worsens inflammatory parameters in a mouse model with combined tauopathy and amyloidopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Rojo Ana I.、Pajares Marta、Garcia-Yague Angel J.、Buendia Izaskun、Van Leuven Fred、Yamamoto Masayuki、Lopez Manuela G.、Cuadrado Antonio
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 18 ページ: 173-180
  • DOI: 10.1016/j.redox.2018.07.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] C151 in KEAP1 is the main cysteine sensor for the cyanoenone class of NRF2 activators, irrespective of molecular size or shape (2018)
  • 著者名/発表者名: Dayalan Naidu Sharadha、Muramatsu Aki、Saito Ryota、Asami Soichiro、Honda Tadashi、Hosoya Tomonori、Itoh Ken、Yamamoto Masayuki、Suzuki Takafumi、Dinkova-Kostova Albena T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 8037-8037
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26269-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic inactivation of Nrf2 prevents clonal expansion of initiated cells in a nutritional model of rat hepatocarcinogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Orru Claudia、Szydlowska Marta、Taguchi Keiko、Zavattari Patrizia、Perra Andrea、Yamamoto Masayuki、Columbano Amedeo
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 69 号: 3 ページ: 635-643
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2018.05.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] NFE2-Related Transcription Factor 2 Coordinates Antioxidant Defense with Thyroglobulin Production and Iodination in the Thyroid Gland (2018)
  • 著者名/発表者名: Ziros PG.、Habeos IG.、Chartoumpekis DV.、Ntalampyra E、Somm E、Renaud CO.、Bongiovanni M、Trougakos IP.、Yamamoto M、Kensler TW.、Santisteban P、Carrasco N、Ris-Stalpers C、Amendola E、Liao XH、Rossich L、Thomasz L、Juvenal GJ.、Refetoff S、Sykiotis GP
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 28 号: 6 ページ: 780-798
  • DOI: 10.1089/thy.2018.0018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The KEAP1-NRF2 System: a Thiol-Based Sensor-Effector Apparatus for Maintaining Redox Homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Masayuki、Kensler Thomas W.、Motohashi Hozumi
  • 雑誌名: Physiological Reviews 巻: 98 号: 3 ページ: 1169-1203
  • DOI: 10.1152/physrev.00023.2017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phenethyl Isothiocyanate, a Dual Activator of Transcription Factors NRF2 and HSF1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Dayalan Naidu Sharadha、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki、Fahey Jed W.、Dinkova-Kostova Albena T.
  • 雑誌名: Molecular Nutrition & Food Research 巻: 62 号: 18 ページ: 1700908-1700908
  • DOI: 10.1002/mnfr.201700908
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperactivation of Nrf2 leads to hypoplasia of bone in vivo. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida E, Suzuki T, Morita M, Taguchi K, Tsuchida K, Motohashi H, Doita M, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: - 号: 5 ページ: 386-392
  • DOI: 10.1111/gtc.12579
  • 査読あり
• [雑誌論文] KEAP1 inhibition is neuroprotective and suppresses the development of epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Shekh-Ahmad Tawfeeq、Eckel Ramona、Dayalan Naidu Sharadha、Higgins Maureen、Yamamoto Masayuki、Dinkova-Kostova Albena T、Kovac Stjepana、Abramov Andrey Y、Walker Matthew C
  • 雑誌名: Brain 巻: 141 号: 5 ページ: 1390-1403
  • DOI: 10.1093/brain/awy071
  • 査読あり
• [学会発表] KEAP1-NRF2 regulatory pathway for environmental stress response and renal erythropoietin producing cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M
  • 学会等名: Boehringer Ingelheim
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Keap1-Nrf2 Antioxidative stress response system (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M
  • 学会等名: Paris Redox 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] KEAP1-NRF2 制御系と発がん (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 第7回がんと代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレス応答の分子メカニズムと病態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: わかもと先進眼科医療研究会特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] KEAP1センサー機能の分子基盤の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 酸化ストレス応答の分子メカニズムと病態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: CVMW2019心血管代謝週間
  • 招待講演
• [学会発表] The Keap1-Nrf2 System for Understanding of Diseases and Drug Development (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M
  • 学会等名: World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] KEAP1-NRF2システムと病態・創薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: バルドキソロン全国研究会
  • 招待講演
• [学会発表] KEAP1-NRF2 システムとがんの治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 秋田大学病院がんプロ講演
  • 招待講演
• [学会発表] KEAP1-NRF2 Regulatory Pathway for Environmental Stress Response (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M
  • 学会等名: Environmental Health and Toxicology meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Keap1-Nrf2制御系の構造生物学的アプローチと病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 第42回蛋白質と酸素の構造と機能に関する九州シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Nrf2 and its future (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M
  • 学会等名: EUROTOX2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] KEAP1-NRF2 System Regulating Cellular Oxidative Stress Response (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M
  • 学会等名: Nrf2 Seminar, Faculty of Pharmacy Paris Sud
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がんの生物学と医学におけるKEAP1-NRF2制御系の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 第77回日本癌学会
  • 招待講演
• [学会発表] KEAP1-NRF2 System Regulating Oxidative Stress Response (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M
  • 学会等名: NHRI-ToMMo conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles KEAP1-NRF2 System Plays in Neurosciences and Diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M
  • 学会等名: Stanford University symposium
  • 招待講演
• [図書] 人体の細胞生物学 : カラー図解 第３章3.遺伝子発現の調節 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆史、山本雅之
  • 総ページ数: 271
  • 出版者: 日本医事新報社
  • ISBN: 9784784932320
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科 医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html