温度依存性に分解されるPin1の機序、類似タンパクの同定から新規温熱治療への展開

• 研究課題/領域番号: 18K19431
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分48:生体の構造と機能およびその関連分野
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 浅野 知一郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (70242063)
• 研究分担者: 中津 祐介 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (20452584)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: Pin1 / 脂肪細胞 / 熱産生 / 肥満 / 代謝 / 温度 / PRDM16 / Ｐｉｎ１ / タンパク分解 / 温熱療法

研究成果の概要

我々は、プロリン異性化酵素Pin1が転写共役因子PRDM16に結合し分解を促進することで脂肪細胞において熱産生に関わるUncoupling protein-1 (UCP-1)発現量を抑制する結果を得た。実際、Pin1 KOマウスでは体温低下が軽度で、寒冷刺激によるUCP-1の発現増加量が顕著に高いことも判明した。従って、長時間の寒冷刺激（あるいは体温低下）によって脂肪細胞では、Pin1のタンパク量が増加し、その結果として、エネルギー消費の抑制と脂肪蓄積の維持によって、低温耐性に貢献していることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

体内からの熱産生は、基礎代謝量に影響している。従って、脂肪細胞からの熱産生量の減少が、肥満や脂肪感を含めたメタボリックシンドロームの発症に影響しているが、このプロセスにPin1の発現量増加が関与していることが明らかとなった。実際、Pin1の遺伝子欠損マウスは、基礎代謝が高く、肥満に抵抗性を示す。我々は、従って、Pin1の活性を抑制する薬剤を開発し、肥満やNASHへの治療薬への応用を目指しており、社会的意義も高い。

研究成果

• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 in metabolic reprogramming of cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Yamamotoya, T., Ueda, K., Ono, H., Inoue, MK., Matsunaga, Y., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro, M., Matsubara, A., and Asano, T.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 470 ページ: 106-114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-inflammatory effects of miRNA-146a induced in adipose and periodontal tissues. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sanada, T., Sano, T., Sotomaru, Y., Alshargabi, R., Yamawaki, Y., Yamashita, A., Matsunaga, H., Iwashita, M., Shinjo, T., Kanematsu, T., Asano, T., and Nishimura, F.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 22 ページ: 100757-100757
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible Involvement of Normalized Pin1 Expression Level and AMPK Activation in the Molecular Mechanisms Underlying Renal Protective Effects of SGLT2 Inhibitors in Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue, MK., Matsunaga, Y., Nakatsu, Y., Yamamotoya, T., Ueda, K., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., Iwashita, M., Sano, T., Nishimura, F., Morii, K., Sasaki, K., Masaki, T., and Asano, T
  • 雑誌名: Diabetol. Metab. Syndr. 巻: 11 ページ: 57-57
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Matsunaga, Y., Yamamotoya, T., Ueda, K., Ohno, H., Yoneda, M., Takahashi, K., Ishihara, H., Katagiri, H., Nishimura, F., Kanematsu, T., Yamada, T.,and Asano, T.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 26 ページ: 3221-3230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pin1 Plays Essential Roles in NASH Development by Modulating Multiple Target Proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue, MK., Nakatsu, Y., Yamamotoya, T., Hasei, S., Kanamoto, M., Naitou, M., Matsunaga, Y., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., Kushiyama, A., and Asano, T.
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 ページ: 1545-1545
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Exerts an Anti-Inflammatory Action and Protects Against Diabetic Nephropathy Development in KK-Ay Obese Diabetic Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, Y., Yamamotoya, T., Nakatsu, Y., Ueda, K., Matsunaga, Y., Inoue, MK., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., Kikuchi, T., Takahashi, M., Morii, K., Sasaki, K., Masaki, T., Asano, T., and Kushiyama, A.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 20 ページ: 4680-4680
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Binds to and Stabilizes Acetyl CoA Carboxylase 1 Protein, Thereby Supporting Cancer Cell Proliferation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda, K., Nakatsu, Y., Yamamotoya, T., Ono, H., Inoue, Y., Inoue, MK., Mizuno, Y., Matsunaga, Y., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro, M., Takahashi, SI., Matsubara, A., and Asano, T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 1637-1648
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 binds to and stabilizes acetyl CoA carboxylase 1 protein, thereby supporting cancer cell proliferation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Nakatsu Y, Yamamotoya T, Ono H, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Matsunaga Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Takahashi SI, Matsubara A, Asano T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 1637-1648
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 26 ページ: 3221-3230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Suppresses the Progression of IgA Nephropathy, Possibly via Its Anti-Inflammatory and Anti-Fibrotic Effects in the gddY Mouse Model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue MK, Yamamotoya T, Nakatsu Y, Ueda K, Inoue Y, Matsunaga Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Morii K, Sasaki K, Masaki T, Suzuki Y, Asano T, Kushiyama A.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of Pin1 inhibitors and their potential as therapeutic agents. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Ueda K, Yamamotoya T, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Ito H, Okabe T, Asano T.
  • 雑誌名: Curr Med Chem. 巻: 10 ページ: 2174-2174
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IRS-2 deubiquitination by USP9X maintains anchorage-independent cell growth via Erk1/2 activation in prostate carcinoma cell line. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuta H, Yoshihara H, Fukushima T, Yoneyama Y, Ito A, Worrall C, Girnita A, Girnita L, Yoshida M, Asano T, Komada M, Kataoka N, Chida K, Hakuno F, Takahashi SI.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 33871-33883
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 骨格筋Pin1は、運動機能及び糖代謝を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介、中井 菜摘、伊藤 輝、山本屋 武、上田 晃司、井上 賢紀、水野 優、味八木 茂、安達 伸生、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] SGLT2阻害薬によるマウス糖尿病性腎障害の改善及び、腎Pin1発現量の是正とAMPK活性化の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上 賢紀、中津 祐介、松永 泰花、山本屋 武、上田 晃司、井上 由貴、水野 優、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪細胞のTrk-fused gene (TFG)による代謝制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、長谷井 俊、中津 祐介、井上 賢紀、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] キサンチンオキシターゼ阻害薬febuxostatによる糖尿病性腎症の改善とその作用機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水野 優、中津 祐介、山本屋 武、上田 晃司、井上 賢紀、藤城 緑、迫田 秀之、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Pin1 and Trk-fused gene (TFG): novel regulators for beta-cell mass and function (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、中津 祐介、櫛山 暁史、石原 寿光、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] SGLT2阻害薬によるマウス糖尿病性腎症の改善及び、腎Pin1発現量の是正とAMPK活性化の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上賢紀、中津祐介、松永泰花、山本屋武、上田晃嗣、井上由貴、櫛山暁史、浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] マクロファージにおける糖代謝による活性酸素産生とインスリン抵抗性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、菊池貴子、迫田秀之、藤城緑、山本屋武、山崎広貴、中津祐介、浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1による脂肪蓄積制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中津祐介、山本屋武、上田晃嗣、井上賢紀、井上由貴、櫛山暁史、浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病を対象としたキサンチン酸化還元酵素の血管合併症発症および進展に対する影響に関する探索研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤城緑、櫛山暁史、山口賢、渡辺健太郎、江頭富士子、岡本真由美、村瀬貴代、中村敬志、山本屋武、中津祐介、浅野知一郎、石原寿光
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Trk-fused gene (TFG)の糖代謝調節における役割の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本屋武、中津祐介、上田晃嗣、井上賢紀、迫田秀之、藤城緑、櫛山暁史、石原寿光、浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会