T細胞の抗原認識様式のパラダイムシフト樹立を目指した研究およびその展開

• 研究課題/領域番号: 18K19441
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 岸 裕幸 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (60186210)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: T細胞受容体 / 抗原認識 / シス相互作用 / cis相互作用 / 抗原/MHC複合体 / MHC/ペプチド複合体

研究成果の概要

ウイルス感染細胞や、病原性微生物を貪食したマクロファージなどは、ウイルスや細菌のタンパク質を細胞内でペプチドに分解し、細胞の主要組織適合抗原（MHC）分子に結合した形で細胞表面に提示する。T細胞は、T細胞受容体（TCR）を用いて、標的細胞上のMHC分子／ペプチド複合体を認識し、ウイルスや細菌を排除する。このようにTCRは異なる細胞表面上MHC分子／ペプチド複合体と相互作用する。本研究では、T細胞内で発現した抗原分子由来ペプチドがT細胞上のMHC分子に提示され、同じ細胞表面のTCRと相互作用し、そのT細胞が活性化することを示した。また、その応用法につき検討した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

従来、T細胞は、TCRを用いて、標的細胞上のMHC分子／ペプチド複合体を認識することが知られていた(trans相互作用)。本研究により、T細胞上のTCRが自分自身のMHC分子／ペプチド複合体とcisの相互作用をすることで活性化しうることが示されたことで、今後、T細胞の活性化を考える際に、transの相互作用に加えてcisの相互作用の可能性も同時に考える必要がある。また、cisの相互作用を用いた抗原同定法や抗原特異的T細胞の同定法によりT細胞の解析がより進展すると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Non-transmissible MV Vector with Segmented RNA Genome Establishes Different Types of iPSCs from Hematopoietic Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto T、Tahara M、Liao J、Soda Y、Miura Y、Kurita R、Hamana H、Inoue K、Kohara H、Miyamoto S、Hijikata Y、Okano S、Yamaguchi Y、Oda Y、Ichiyanagi K、Toh H、Sasaki H、Kishi H、Ryo A、Muraguchi A、Takeda M、Tani K
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 28 号: 1 ページ: 129-141
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2019.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel and simple method to produce large amounts of recombinant soluble peptide/major histocompatibility complex monomers for analysis of antigen-specific human T cell receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: Lyu Fulian、Ozawa Tatsuhiko、Hamana Hiroshi、Kobayashi Eiji、Muraguchi Atsushi、Kishi Hiroyuki
  • 雑誌名: New Biotechnology 巻: 49 ページ: 169-177
  • DOI: 10.1016/j.nbt.2018.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Novel HLA Class II-Restricted Neoantigens Derived from Driver Mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Iiizumi Susumu、Ohtake Junya、Murakami Naoko、Kouro Taku、Kawahara Mamoru、Isoda Fumiko、Hamana Hiroshi、Kishi Hiroyuki、Nakamura Norihiro、Sasada Tetsuro
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 2 ページ: 266-266
  • DOI: 10.3390/cancers11020266
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isolation of Antigen-Specific, Antibody-Secreting Cells Using a Chip-Based Immunospot Array (2018)
  • 著者名/発表者名: Kishi Hiroyuki、Ozawa Tatsuhiko、Hamana Hiroshi、Kobayashi Eiji、Muraguchi Atsushi
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1904 ページ: 147-162
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-8958-4_6
  • ISBN: 9781493989577, 9781493989584
• [雑誌論文] A cloning and expression system to probe T-cell receptor specificity and assess functional avidity to neoantigens (2018)
  • 著者名/発表者名: Hu Z, Anandappa AJ, Sun J, Kim J, Leet DE, Bozym DJ, Chen C, Williams L, Shukla SA, Zhang W, Tabbaa D, Steelman S, Olive O, Livak KJ, Kishi H, Muraguchi A, Guleria I, Stevens J, Lane WJ, Burkhardt UE, Fritsch EF, Neuberg D, Ott PA, Keskin DB, Hacohen N, Wu CJ
  • 雑誌名: Blood 巻: 132 号: 18 ページ: 1911-1921
  • DOI: 10.1182/blood-2018-04-843763
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clonally Expanded Decidual Effector Regulatory T Cells Increase in Late Gestation of Normal Pregnancy, but Not in Preeclampsia, in Humans (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Sayaka、Zhang Xiaoxin、Hamana Hiroshi、Shima Tomoko、Ushijima Akemi、Tsuda Kei、Muraguchi Atsushi、Kishi Hiroyuki、Saito Shigeru
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 1934-1934
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.01934
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Introduction of genetically modified CD3ζ improves proliferation and persistence of antigen-specific CTLs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyao K, Terakura S, Okuno S, Julamanee J, Watanabe K, Hamana H, Kishi H, Sakemura R, Koyama D, Goto T, Nishida T, Murata M, Kiyoi H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 6 号: 6 ページ: 733-744
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-17-0538
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Tumoricidal TCRs from Tumor-Infiltrating Lymphocytes by Single-Cell Analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shitaoka Kiyomi、Hamana Hiroshi、Kishi Hiroyuki、Hayakawa Yoshihiro、Kobayashi Eiji、Sukegawa Kenta、Piao Xiuhong、Lyu Fulian、Nagata Takuya、Sugiyama Daisuke、Nishikawa Hiroyoshi、Tanemura Atsushi、Katayama Ichiro、Murahashi Mutsunori、Takamatsu Yasushi、Tani Kenzaburo、Ozawa Tatsuhiko、Muraguchi Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 6 号: 4 ページ: 378-388
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-17-0489
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The identification of a common loss-function mutation across different HLA class alleles frequently detected in patients with acquired aplastic anemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizumaki H, Hosomichi K, Tanabe M, Yoroidaka T, Imi T, Hosokawa K, Katagiri T, Takamatsu H, Ozawa T, Azuma F, Kishi H, Tajima A, Nakao S.
  • 学会等名: 24th Congress of European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] A novel TCR cloning system of peptide-specific T cells using immunospot array assay on a chip(T-ISAAC) technology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi E, Ozawa T, Hamana H, Shitaoka K, Muraguchi A, Kishi H.
  • 学会等名: International Conference on Lymphocyte Engineering 2019
  • 国際学会
• [学会発表] TCR repertoire analysis of PD-1- or PD-1+ tumor infiltrating lymphocytes in colorectal cancer and breast cancer: TCR property affects their phenotype. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishi H.
  • 学会等名: 17th International Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of T-cell receptors specific to antigens presented by HLA-B4002 and B5401 in acquired aplastic anemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Kobayashi E, Akatsuka Y, Espinoza L, Nakagawa N, Tanabe M, Tsuji N, Yoroidaka T, Mizumaki H, Mai A.T.N., Katagiri T, Shitaoka K, Hamana H, Kishi H, Nakao S.
  • 学会等名: 61st Annual Meetings of American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] 患者HLA遺伝子導入乳がん細胞株を用いた乳がん患者TIL中の腫瘍反応性TCRの探索． (2019)
  • 著者名/発表者名: 浜名 洋，下岡 清美，祐川 健太，佐伯しおり，長田任一哉，小林 栄治，小澤 龍彦，藤井 努，村口 篤，岸 裕幸．
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 腫瘍浸潤CD8+ T細胞におけるPD-1の発現はTCRレパトアに規定される． (2019)
  • 著者名/発表者名: 祐川 健太，佐伯しおり，下岡 清美，浜名 洋，宮原 慶裕，小林 栄治，長田任一哉，小澤 龍彦，藤井 努，珠玖 洋，村口 篤，岸 裕幸．
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Clonally expanded populations of cytotoxic T cell in TILs and peripheral blood in endometrial cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: 津田 桂，浜名 洋，中島 彰俊，森田 恵子，津田さやか，島 友子，下岡 清美，小林 栄治，小澤 龍彦，村口 篤，岸 裕幸．
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 腫瘍浸潤CD8+ T細胞のTCRとPD-1の発現との関連：大腸癌における考察． (2019)
  • 著者名/発表者名: 岸 裕幸，祐川 健太，下岡 清美，浜名 洋，小林 栄治，津田 桂，長田任一哉，佐伯しおり，小澤 龍彦，齋藤 滋，藤井 努，村口 篤．
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍反応性TIL由来TCRおよびその認識抗原を用いた個別化がん免疫療法の展望． (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮原 慶裕，問山 裕二，北嶋 貴仁，浜名 洋，楠 正人，井上 正宏，岸 裕幸，珠玖 洋．
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Identification of T cell receptors specific to antigens presented by HLA-B4002 in aplastic anemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Kobayashi E, Akatsuka Y, Espinoza L, Nakagawa N, Tanabe M, Tsuji N, Yoroidaka T, Mizukami H, Mai A. T. N, Katagiri T, Shitaoka K, Hamana H, Kishi H, Nakao S.
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ISAAC法を用いたTCR様抗体の迅速単離法の開発． (2019)
  • 著者名/発表者名: 小澤 龍彦，呂 福蓮，村口 篤，岸 裕幸．
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Screening of tumor-reactive TCRs from TILs of breast cancer patients using a patients' HLA-transduced breast cancer cell line. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamana H, Shitaoka K, Sukegawa K, Saeki S, Nagata T, Kobayashi E, Ozawa T, Fujii T, Muraguchi A, Kishi H.
  • 学会等名: 第49回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Common TCR-beta repertoire was found in both decidual and peripheral CD8+ T cells in normal term pregnancy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Kobayashi E, Tsuda S, Shitaoka K, Ozawa T, Hamana H, Saito S, Kishi H.
  • 学会等名: 第49回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Cloning of tumor antigen-specific TCRs using immunospot array assay on a chip (T-ISAAC) technology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi E, Ozawa T, Hamana H, Shitaoka K, Muraguchi A, Kishi H.
  • 学会等名: 第49回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A new epitope is identified derived from envelope protein of an endogenous murine leukemia virus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shitaoka K, Hamana H, Muraguchi A, Kishi H.
  • 学会等名: 第49回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] TCR repertoire analysis of cytotoxic T cells in tumor-infiltrated lymphocytes and peripheral blood lymphocytes in endometrial cancers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuda K, Hamana H, Nakashima A, Tsuda S, Shima T, Shitaoka K, Kobayashi E, Ozawa T, Kishi H.
  • 学会等名: 第49回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] CTL lines specific for a wild type tumor antigen exert tumor regulatory activity in vivo. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kasai M, Komatsu T, Sakaguti N, Kishi H, Udaka K.
  • 学会等名: 第49回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] NKG2D as a marker of active tumor-antigen specific CD8+ T cells during antitumor immune response. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ucche S, Mojic M, Shitaoka K, Kishi H, Muraguchi A, Tahara H, Hayakawa Y.
  • 学会等名: 第49回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Clonally expanded decidual effector Treg cells increase in late gestation of normal pregnancy, but not in preeclampsia in human. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda S, Kishi H, Xiaoxin Z, Shima T, Hamana H, Tsuda K, Ushijima A, Muraguchi A, Saito S.
  • 学会等名: The 38th Annual Meeting of the American Society for Reproductive Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Clonally expanded populations of cytotoxic T cell in tumor infiltrated lymphocyte and peripheral blood in endometrial cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda K, Kishi H, Nakashima A, Hamana H, Ushijima A, Tsuda S, Shima T, Shitaoka K, Kobayashi E, Ozawa T, Yoshino O, Saito S.
  • 学会等名: 17th Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society
  • 国際学会
• [学会発表] マウス腫瘍細胞株をモデルとした高免疫原性変異抗原の同定とワクチン治療への応用． (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮原慶裕，藤井啓介，金関貴幸，鳥越俊彦，山口 類，井元清哉，宮野 悟，浜名 洋，岸 裕幸，珠玖 洋．
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会学術総会
• [学会発表] T-ISAAC法を用いたペプチド特異的T細胞のTCRレパトア解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林栄治，村口 篤，岸 裕幸．
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] TILでクローナルなT細胞受容体は，腫瘍に対して細胞障害性を示し，腫瘍関連抗原を認識する． (2018)
  • 著者名/発表者名: 下岡清美，浜名 洋，小林栄治，早川芳弘，村口 篤，岸 裕幸．
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒト大腸がん組織に浸潤する腫瘍反応性CD8陽性T細胞の表現型および遺伝子解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮原慶裕，藤井啓介，問山裕二，北嶋貴仁，井上靖浩，浜名 洋，遠藤洋子，楠 正人，井上正宏，岸 裕幸，珠玖 洋．
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CTLとTh細胞を共に活性化できる膀胱癌関連抗原に由来する長鎖ペプチドの同定． (2018)
  • 著者名/発表者名: 鶴田未季，平山正敏，Poh Yin Yew，吉村祥子，岸 裕幸，浜名 洋，千住 覚，入江 厚，矢津田旬二，神波大己，江藤正俊，中山秀樹，西村泰治．
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 効率的な大腸癌免疫療法の確立に向けた腫瘍浸潤リンパ球レパートリー解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 祐川健太，浜名 洋，下岡清美，小林栄治，北條荘三，奧村知之，長田拓哉，村口 篤，岸 裕幸，藤井 努．
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 制御性T細胞のsingle-cell TCRレパートリー解析により示唆された流産と妊娠高血圧腎症の免疫学的病態の相違． (2018)
  • 著者名/発表者名: 津田さやか，チャン シャオシン，浜名 洋，島 友子，牛島明美，津田 桂，村口 篤，岸 裕幸，齋藤 滋．
  • 学会等名: 第33回日本生殖免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] 子宮体癌患者における末梢血CD8T細胞のTCRレパートリー解析． (2018)
  • 著者名/発表者名: 津田 桂，岸 裕幸，中島彰俊，浜名 洋，牛島明美，津田さやか，島 友子，下岡清美，小林栄治，小澤龍彦，吉野 修，齋藤 滋．
  • 学会等名: 第33回日本生殖免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] 酵母表面ディスプレイ法を用いたTCRの抗原ペプチド/MHCライブラリーの作製とそのスクリーニング． (2018)
  • 著者名/発表者名: 小澤龍彦，大貫 燿，浜名 洋，小林栄治，呂 福蓮，村口 篤，岸 裕幸．
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] TCR repertoire analysis of peptide-specific T cells using immunospot array assay on a chip (T-ISAAC) technology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi E, Ozawa T, Hamana H, Shitaoka K, Muraguchi A, Kishi H.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A rapid and simple protocol for cDNA cloning of tumor antigen-specific TCR. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamana H, Ozawa T, Kobayashi E, Shitaoka K, Muraguchi A, Kishi H.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] The development of antigen detection system using yeast surface display library. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohnuki Y, Ozawa T, Hamana H, Kobayashi E, Lyu F, Muraguchi A, Kishi H.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Tumor infiltrating lymphocyte repertoire analysis of colon cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sukegawa K, Hamana H, Shitaoka K, Kobayashi E, Saeki S, Nagata T, Fujii T, Muraguchi A, Kishi H.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Clonally expanded populations of cytotoxic T cell in tumor infiltrated lymphocyte and peripheral blood in uterine endometrial cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda K, Kishi H, Nakashima A, Hamana H, Tsuda S, Shima T, Shitaoka K, Kobayashi E, Ozawa T, Muraguchi A, Saito S.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Development of TCR-antigen identification system using “cis-interaction” of TCR and peptide/MHC complex on a T cell. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Kishi H, Shitaoka K, Hamana H, Kobayashi E, Ozawa T, Muraguchi A.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会