がん細胞の免疫チェックポイント回避を阻止する新規がんワクチン接種方法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K19445
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
• 研究分担者: 横田 貴史 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60403200)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2018年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: がん免疫 / 免疫チェックポイント / リンパ球

研究実績の概要

本研究では、癌に伴う免疫機能の低下を誘導するメカニズムを、核クロマチン構造調節蛋白special AT-rich sequence binding protein 1 (SATB1)の機能に着目して解析を行った。さらにSATB1の発現調節によって担癌患者の免疫系を賦活させ、癌の進展を抑止する新規方法を開発することを目的として検討を行った。
まずSATB1遺伝子の片アリルに蛍光色素tomatoの遺伝子を導入し、生体内の細胞においてSATB1 の発現をモニタリングできるマウスを作製した。このマウスの皮下に、同系統のマウス由来でニワトリ由来のovalubuminを発現させたリンパ腫細胞を摂取して腫瘍を形成させ、腫瘍内部に浸潤したTリンパ球の特徴を調べた。その結果、脾臓やリンパ節に存在するTリンパ球と比較して、腫瘍内部に浸潤したTリンパ球では、腫瘍の拡大に伴ってSATB1/tomatoの発現が抑制され、それと逆相関する様式でPD1の発現が亢進することがわかった。
次にovalubuminとアジュバンドを前投与した上でリンパ腫細胞を摂取し、腫瘍の拡大と腫瘍に浸潤するTリンパ球の性質の変化を調べた。その結果、生理食塩水やovalubumin単独の前投与を行ったマウスでは、前投与なしのマウスと同様に腫瘍の増大が進行したのに対し、ovalbuminとアジュバンドCPG-ODNの全投与を行ったマウスでは、約半数で腫瘍の発生をみとめず、腫瘍を形成したマウスにおいてもその増大速度が抑制されていた。さらにその腫瘍内部に浸潤したTリンパ球のSATB1/tomatoの発現は比較的保たれており、PD1の発現も低く維持される傾向があることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Variable SATB1 Levels Regulate Hematopoietic Stem Cell Heterogeneity with Distinct Lineage Fate (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Doi, Takafumi Yokota, Yusuke Satoh, Daisuke Okuzaki, Masahiro Tokunaga, Tomohiko Ishibashi, Takao Sudo, Tomoaki Ueda, Yasuhiro Shingai, Michiko Ichii, Akira Tanimura, Sachiko Ezoe, Hirohiko Shibayama, Terumi Kohwi-Shigematsu, Junji Takeda, Kenji Oritani, and Yuzuru Kanakura
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 23 号: 11 ページ: 3223-3235
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.05.042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] クロマチン構造制御蛋白SATB1はリンパ球分化における造血幹細胞の機能的ゆらぎに関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 土居 由貴子, 横田 貴史, 佐藤 友亮, 石橋 知彦, 数藤 孝雄, 上田 智朗, 新開 泰宏, 小澤 孝幸, 一井 倫子, 谷村 朗, 江副 幸子, 柴山 浩彦, Terumi Kohwi-Shigematsu, 織谷 健司, 金倉 譲
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] B細胞免疫寛容におけるSATB1蛋白の機能的意義について (2018)
  • 著者名/発表者名: 小澤 孝幸, 横田 貴史, 新開 泰宏, 上田 智朗, 土居 由貴子, 柴山 浩彦, 金倉 譲
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 自分泌/傍分泌サイトカインシグナル伝達を介した白血病幹細胞の自動的ゆらぎ (2018)
  • 著者名/発表者名: 新開 泰宏, 横田 貴史, 小澤 孝幸, 上田 智朗, 土居 由貴子, 石橋 知彦, 数藤 孝雄, 谷村 朗, 一井 倫子, 江副 幸子, 柴山 浩彦, 金倉 譲
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Monitoring ESAM Expression Levels Reveals Autonomous Fluctuation of Leukemia Stem Cells By Autocrine/Paracrine Cytokine Signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Shingai, Takafumi Yokota, Takayuki Ozawa, Tomoaki Ueda, Yukiko Doi, Tomohiko Ishibashi, Akira Tanimura, Michiko Ichii, Hirohiko Shibayama, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Ectonucleosidase CD39 Is Highly Expressed on ATLL Cells and Suppresses the Immune Response through the Adenosine Pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nagate, Sachiko Ezoe, Jiro Fujita, Takafumi Yokota, Michiko Ichii, Akira Tanimura, Yukiko Doi, Tomoaki Ueda, Jun Toda, Hirohiko Shibayama, Kenji Oritani, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: The American Society of Hematology 60th Annual Meeting
  • 国際学会
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科 血液・腫瘍内科学 ホームページ
  • URL: http://www.hematology.pro