免疫記憶の新規研究法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K19447
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 黒崎 知博 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任教授(常勤) (50178125)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: ケミカルジェネティクス / 時空間的制御 / PI3キナーゼ / mTORC1 / rapamycin / 変異mTORC1 / 時空間制御 / 可逆的阻害 / メモリーB細胞

研究成果の概要

遺伝子の活性を、「ある時空間のみ変異させ」、将来どのような効果をもたらすかの検定の重要性は言うまでもない。本研究では、細胞機能に重要な遺伝子、mTORC１を「特定の細胞のみ」、「特定の時間」阻害する方法の樹立を目指した。mTORC1分子はrapamycinで可逆的阻害がかかるが、rapamycin抵抗性mTORC1を見つけ、抵抗性mTORC１発現細胞では、rapamycinによる阻害が全くみられないことを確認した。すなわち、B細胞以外すべてこの「抵抗性mTORC1」を発現させ、野生型mTORC1を発現しているB細胞のみ、ある特定の時間rapamycinで阻害をかける方法の樹立が可能になった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

私たちは、多くの薬剤を用いて疾病の予防・治療を行っているわけであるが、実際、その薬剤は、「どの細胞のいつの時期」効いて、薬効を発現しているのかは明白にされていない。この研究で樹立された、特定の細胞のみで薬効が働く、方法は、この疑問解決に大変重要なツールを与えることになる。又、本研究からの重要な進展は、薬剤ターゲットを変異して、この変異ターゲットのみに働く薬剤の開発を同時に行うことにより、ある特定の細胞（例えば癌細胞）のみに働く薬剤を生体に投与し、正常細胞への影響を殆どなくすことも可能になる。

研究成果

• [雑誌論文] Repurposing the psoriasis drug Oxarol to an ointment adjuvant for the influenza vaccine (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Ryota、Makino-Okamura Chieko、Lin Quingshun、Wang Muying、Shoemaker Jason E、Kurosaki Tomohiro、Fukuyama Hidehiro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - 号: 8 ページ: 499-507
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Restricted Clonality and Limited Germinal Center Reentry Characterize Memory B Cell Reactivation by Boosting (2020)
  • 著者名/発表者名: Mesin Luka、Schiepers Arien、Ersching Jonatan、Barbulescu Alexandru、Cavazzoni Cecilia B.、Angelini Alessandro、Okada Takaharu、Kurosaki Tomohiro、Victora Gabriel D.
  • 雑誌名: Cell 巻: 180 号: 1 ページ: 92-106
  • DOI: 10.1016/j.cell.2019.11.032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tet2 and Tet3 in B cells are required to repress CD86 and prevent autoimmunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ise W, Inoue T,Ito A, Ono C, Shima Y, Sakakibara S, Nakayama M, Fujii K, Miura I,Sharif J, Koseki H, Pandelakis K, Raman I, Li Q,Kubo M, Fujiki K, Nakato R, Shirahige K, Araki H, Miura F, Ito T,Kawakami E, Baba Y, and Kurosaki T.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Attenuation of TCR-induced transcription by Bach2 controls regulatory T cell differentiation and homeostasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sidwell Tom、Liao Yang、Garnham Alexandra L.、Vasanthakumar Ajithkumar、Gloury Renee、Blume Jonas、Teh Peggy P.、Chisanga David、Thelemann Christoph、de Labastida Rivera Fabian、Engwerda Christian R.、Corcoran Lynn、Kometani Kohei、Kurosaki Tomohiro、Smyth Gordon K.、Shi Wei、Kallies Axel
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41467-019-14112-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] B cell‐intrinsic MyD88 signaling controls IFN‐γ‐mediated early IgG2c class switching in mice in response to a particulate adjuvant (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee Michelle Sue Jann、Natsume‐Kitatani Yayoi、Temizoz Burcu、Fujita Yukiko、Konishi Aki、Matsuda Kyoko、Igari Yoshikatsu、Tsukui Toshihiro、Kobiyama Kouji、Kuroda Etsushi、Onishi Motoyasu、Marichal Thomas、Ise Wataru、Inoue Takeshi、Kurosaki Tomohiro、Mizuguchi Kenji、Akira Shizuo、Ishii Ken J、Coban Cevayir
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 49 号: 9 ページ: 1433-1440
  • DOI: 10.1002/eji.201848084
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Requirement for memory B-cell activation in protection from heterologous influenza virus reinfection (2019)
  • 著者名/発表者名: Leach Sarah、Shinnakasu Ryo、Adachi Yu、Momota Masatoshi、Makino-Okamura Chieko、Yamamoto Takuya、Ishii Ken J、Fukuyama Hidehiro、Takahashi Yoshimasa、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 12 ページ: 771-779
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz049
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exposure of an occluded hemagglutinin epitope drives selection of a class of cross-protective influenza antibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yu、Tonouchi Keisuke、Nithichanon Arnone、Kuraoka Masayuki、Watanabe Akiko、Shinnakasu Ryo、Asanuma Hideki、Ainai Akira、Ohmi Yusuke、Yamamoto Takuya、Ishii Ken J.、Hasegawa Hideki、Takeyama Haruko、Lertmemongkolchai Ganjana、Kurosaki Tomohiro、Ato Manabu、Kelsoe Garnett、Takahashi Yoshimasa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11821-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GPR40 activation initiates store-operated Ca2+ entry and potentiates insulin secretion via the IP3R1/STIM1/Orai1 pathway in pancreatic β-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Usui R, Yabe D, Fauzi M, Goto H, Botagarova A, Tokumoto S, Tatsuoka H, Tahara Y, Kobayashi S, Manebe T, Baba Y, Kurosaki T, Herrera PL, Ogura M, Nagashima K, Inagaki N
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 15562-15562
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52048-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies (second edition) (2019)
  • 著者名/発表者名: Cossarizza A,…150 authors…,Wing, JB….16 authors… Zychlinsky A
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 49 号: 10 ページ: 1457-1973
  • DOI: 10.1002/eji.201970107
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma cell differentiation during the germinal center reaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Ise Wataru、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 288 号: 1 ページ: 64-74
  • DOI: 10.1111/imr.12751
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of T cell activation and function by the adaptor protein CIN85. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kong Mei S*., Hashimoto-Tane A*., Kawashima Y., Sakuma M., Yokosuka T., Kometani K., Onishi R., Carpino N., Ohara O., Kurosaki T., Phua K.K. and Saito, T.
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 12 号: 567 ページ: 1609-1625
  • DOI: 10.1126/scisignal.aav4373
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KLRG1+ effector CD8+ T cells lose KLRG1, differentiate into all memory T cell lineages, and convey enhanced protective immunity (2018)
  • 著者名/発表者名: Dietmar Herndler-Brandstetter, Harumichi Ishigame, Ryo Shinnakasu, Valerie Plajer, Carmen Stecher, Jun Zhao, Melanie Lietzenmayer, Lina Kroehling, Akiko Takumi, Kohei Kometani, Takeshi Inoue, Yuval Kluger, Susan M. Kaech, Tomohiro Kurosaki, Takaharu Okada & Richard A. Flavell
  • 雑誌名: Immunity 巻: 48(4) 号: 4 ページ: 716-729
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.03.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of memory B cells and their reactivation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Moran I, Shinnakasu R, Phan TG, Kurosaki T.
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 283(1) 号: 1 ページ: 138-149
  • DOI: 10.1111/imr.12640
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] T Follicular Helper Cell-Germinal Center B Cell Interaction Strength Regulates Entry into Plasma Cell or Recycling Germinal Center Cell Fate (2018)
  • 著者名/発表者名: Ise Wataru、Fujii Kentaro、Shiroguchi Katsuyuki、Ito Ayako、Kometani Kohei、Takeda Kiyoshi、Kawakami Eiryo、Yamashita Kazuo、Suzuki Kazuhiro、Okada Takaharu、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: Immunity 巻: 48 号: 4 ページ: 702-715
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.03.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The adaptor molecule CD2AP in CD4 T cells modulates differentiation of follicular helper T cells during chronic LCMV infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Raju Saravanan、Kometani Kohei、Kurosaki Tomohiro、Shaw Andrey S.、Egawa Takeshi
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 14 号: 5 ページ: e1007053-e1007053
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1007053
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] R-Ras2 is required for germinal center formation to aid B cells during energetically demanding processes (2018)
  • 著者名/発表者名: Mendoza Pilar、Martinez-Martin Nuria、Bovolenta Elena R.、Reyes-Garau Diana、Hernansanz-Agustin Pablo、Delgado Pilar、 Diaz-Munoz Manuel D.、Oeste Clara L.、Fernandez-Pisonero Isabel、Castellano Ester、Martinez-Ruiz Antonio、 Alonso-Lopez Diego、Santos Eugenio、Bustelo Xose R.、Kurosaki Tomohiro、Alarcon Balbino
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 11 号: 532
  • DOI: 10.1126/scisignal.aal1506
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heme ameliorates dextran sodium sulfate-induced colitis through providing intestinal macrophages with noninflammatory profiles. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kayama H, Kohyama M, Okuzaki D, Motooka D, Barman S, Okumura R, Muneta M, Hoshino K, Sasaki I, Ise W, Matsuno H, Nishimura J, Kurosaki T, Nakamura S, Arase H, Kaisho T, Takeda K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 115 号: 33 ページ: 8418-8423
  • DOI: 10.1073/pnas.1808426115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Trim33 mediates the proinflammatory function of Th17 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Shinya、Jiang Yu、Martinez Gustavo J.、Tanaka Kentaro、Yan Xiaowei、Kurosaki Tomohiro、Kaartinen Vesa、Feng Xin-Hua、Tian Qiang、Wang Xiaohu、Dong Chen
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 215 号: 7 ページ: 1853-1868
  • DOI: 10.1084/jem.20170779
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Role of BACH2 in T Cells in Experimental Malaria Caused by Plasmodium chabaudi chabaudi AS (2018)
  • 著者名/発表者名: Edwards Chelsea L.、de Oca Marcela Montes、de Labastida Rivera Fabian、Kumar Rajiv、Ng Susanna S.、Wang Yulin、Amante Fiona H.、Kometani Kohei、Kurosaki Tomohiro、Sidwell Tom、Kallies Axel、Engwerda Christian R.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 2578-2578
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.02578
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Function of humoral memory compartments and their generation mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: New Horizons in B Cell Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Two functional humoral memory compartments and their generation mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: B Cell Renaissance: Epigenetics, Regulation and Immunotherapy,Keystone Symposia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Generation of humoral memory compartments (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T.
  • 学会等名: The 10th JSH INTERNATIONAL SYMPOSIUM 2019 in Ise-Shima
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles of epigenetic modification in B cell tolerance (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T.
  • 学会等名: 2nd International Symposium on B cell responses in immunity and autoimmunity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 「B細胞・抗体を介する免疫制御」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒崎 知博
  • 学会等名: 第55回日本移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Function of Tet proteins in B cell tolerance (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: the International Symposium of Korean Autoimmunity-Synovitis Study Group
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Selection Mechanisms of Germinal Center Cells into the Memory B Cell Compartment (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: B Cell-T Cell Interactions, Keystone Symposia Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Bリンパ球運命決定機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒崎知博
  • 学会等名: 国立感染症研究所 セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Bリンパ球運命決定機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒崎知博
  • 学会等名: 順天堂大学 セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Fate decision of germinal center B cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: B Cells: Mechanisms in Immunity and Autoimmunity Keystone Symposia Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 液性免疫記憶生成機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒崎知博
  • 学会等名: 免疫サマースクール
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Fate decision of germinal center B cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: Japanese-German Immunology Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Two humoral memory compartments: How are they generated? (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: Universidad Autonoma de Madrid | UAM Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of B cell tolerance by epigenetic factors (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: Cluster Science Days 2018 and the 10th international symposium of IFReC
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Fate decision of germinal center B cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: International Symposium on B cells
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] Laboratory of Lymphocyte Differentiation
  • URL: http://lymph.ifrec.osaka-u.ac.jp/
• [備考] http://lymph.ifrec.osaka-u.ac.jp/