オレキシン・HLAクラスII分子複合体によるナルコレプシーの発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K19450
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 荒瀬 尚 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10261900)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: HLAクラスII / オレキシン / エクソゾーム / HLA クラスII / HLAクラスⅡ

研究成果の概要

オレキシンもナルコレプシーに感受性のアリルであるHLA-DQ0602と複合体を形成することが明らかになった。一方、非感受性のアリルでは弱い複合体の形成しか認められなかった。そこで、ナルコレプシーの患者においてはHLA-DQ0602とオレキシン複合体に形成による細胞毒性やオレキシンレセプターとの相互作用がオレキシン産生細胞の生存に関与している可能性が考えられた。そこで、オレキシン・HLAクラスII複合体を産生させ、複合体の細胞毒性等の解析を実施した。しかし、培養細胞レベルでは、複合体に細胞毒性は見られなかった。今後は神経細胞等を用いて複合体の毒性を解析する必要があると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ナルコレプシーは神経変性疾患の一つであり、オレキシン産生細胞が欠落してしまう疾患であるが、原因は不明である。一方、ナルコレプシーはHLA-DQ0602の遺伝子アリルを持っている人のみが発症する。本研究により、初めてオレキシンがHLA-DQ0602の複合体を形成することが判明した。オレキシン・HLA-DQ0602複合体の詳細な機能までは明らかにできなかったが、今後、オレキシン・HLA-DQ0602複合体の機能の研究を進めることで、ナルコレプシーの発症機構や治療法の開発が可能になることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] 自己免疫疾患発症機構に迫るMHCクラスⅡ分子の新たな機能ー自己抗体の標的分子としてのミスフォールドタンパク質/HLAクラスⅡ複合体 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森 俊輔、荒瀬尚
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 276 ページ: 235-240
• [雑誌論文] The beta(2)-Glycoprotein I/HLA-DR Complex As A Major Autoantibody Target in Obstetric Antiphospholipid Syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: [Kenji Tanimura,Shigeru Saito,Mikiya Nakatsuka,Takeshi Nagamatsu,Tomoyuki Fujii,Atsushi Fukui,Masashi Deguchi,Yuki Sasagawa,Noriko Arase,Hisashi Arase,Hideto Yamada]
  • 雑誌名: ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 巻: 72 号: 11 ページ: 1882-1891
  • DOI: 10.1002/art.41410
  • 査読あり
• [雑誌論文] A TCR-like antibody against a proinsulin-containing fusion peptide ameliorates type 1 diabetes in NOD mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Kishida K, Matsumoto M, Matsuoka S, Kohyama M, Suenaga T, Arase H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 534 ページ: 680-686
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] MHCクラスII分子による自己免疫疾患の発症機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中井 渉, 荒瀬 尚
  • 雑誌名: 別冊 BIO Clinica 慢性炎症と疾患 巻: 9 ページ: 20-24
• [雑誌論文] Antigen-driven selection of antibodies against SSA, SSB and the centromere ‘complex’, including a novel antigen, MIS12 complex, in human salivary glands (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Masaru、Suzuki Katsuya、Kaneda Yukari、Yamane Humitsugu、Ikeura Kazuhiro、Sato Hidekazu、Kato Shin、Tsunoda Kazuyuki、Arase Hisashi、Takeuchi Tsutomu
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 79 号: 1 ページ: 150-158
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215862
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case of epidermolytic ichthyosis with impairment of pulmonary function and exacerbated skin manifestations in a late middle‐aged adult (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Aya、Arase Noriko、Tamai Katsuto、Nomura Toshifumi、Kiyohara Eiji、Wataya‐Kaneda Mari、Arase Hisashi、Katayama Ichiro、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 号: 12 ページ: 480-482
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoantibodies detected in patients with vitiligo vulgaris but not in those with rhododendrol-induced leukoderma (2019)
  • 著者名/発表者名: Arase Noriko,Tanemura Atsushi,Jin Hui,Nishioka Megumi,Aoyama Yumi,Oiso Naoki,Matsunaga Kayoko,Suzuki Tamio,Nishigori Chikako,Kawamura Tatsuyoshi,Shimizu Tadamichi,Ito Akiko,Fukai Kazuyoshi,Abe Yuko,Yang Lingli,Tsuruta Daisuke,et al
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 95 号: 2 ページ: 80-83
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.06.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transport of cellular misfolded proteins to the cell surface by HLA-B27 free heavy chain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yorifuji H, Arase N, Kohyama M, Hirano T, Suenaga T, Kumanogoh A, Arase H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 511 号: 4 ページ: 862-868
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.02.120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FcγRIIIA-mediated activation of NK cells by IgG heavy chain complexed with MHC class II molecules. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Kohyama M, Yorifuji H, Jin H, Arase N, Suenaga T, Arase H.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: Epub ahead of print 号: 5 ページ: 303-314
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz010
  • 査読あり
• [雑誌論文] 概論ーHLAの新展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 37 ページ: 2246-2252
• [雑誌論文] HLAクラスⅡ分子によるネオ・セルフの生成と自己免疫疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 末永忠広、荒瀬 尚
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 37 ページ: 2275-2281
• [雑誌論文] Invariant chain p41 mediates production of soluble MHC class II molecules. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shishido T, Kohyama M, Nakai W, Matsumoto M, Miyata H, Suenaga T, Arase H.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 509 号: 1 ページ: 216-221
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.12.106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blocking immunoinhibitory receptor LILRB2 reprograms tumor-associated myeloid cells and promotes antitumor immunity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chen HM, van der Touw W, Wang YS, Kang K, Mai S, Zhang J, Alsina-Beauchamp D, Duty JA, Mungamuri SK, Zhang B, Moran T, Flavell R, Aaronson S, Hu HM, Arase H, Ramanathan S, Flores R, Pan PY, Chen SH.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 128 号: 12 ページ: 5647-5662
  • DOI: 10.1172/jci97570
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Deng M, 外30名, Arase H, Xia N, Jiang Y, Collins R, You MJ, Homsi J, Unni N, Lewis C, Chen GQ, Fu YX, Liao XC, An Z, Zheng J, Zhang N, Zhang CC.
  • 雑誌名: Nature. 巻: 562 号: 7728 ページ: 605-609
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0615-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heme ameliorates dextran sodium sulfate-induced colitis through providing intestinal macrophages with noninflammatory profiles. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kayama H, Kohyama M, Okuzaki D, Motooka D, Barman S, Okumura R, Muneta M, Hoshino K, Sasaki I, Ise W, Matsuno H, Nishimura J, Kurosaki T, Nakamura S, Arase H, Kaisho T, Takeda K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 115 号: 33 ページ: 8418-8423
  • DOI: 10.1073/pnas.1808426115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MHCクラスⅡ分子のミスフォールドタンパク質の提示による自己抗体産生 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宍戸達也、荒瀬 尚
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 26 ページ: 478-483
• [学会発表] HLAによる新たな膠原病発症機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第50回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] HLAと疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第5回日本骨免疫学会ウインタースクール
  • 招待講演
• [学会発表] FcγRIIIA-mediated activation of NK cells by IgG heavy chain complexed with MHC class II molecules (2019)
  • 著者名/発表者名: Tadahiro Suenaga, Yuta Shimizu, Masako Kohyama, Hideki Yorifuji, Jin Hui, Noriko Arase, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] CD74 isoform p41 regulates soluble MHC class II production (2019)
  • 著者名/発表者名: Masako Kohyama, Sumiko Matsuoka, Tatsuya Shishido, Yuta Shimizu, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] ネオセルフによる新たな自己免疫疾患発症機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 2019 Meet The Specialist
  • 招待講演
• [学会発表] HLAによる新たな自己免疫疾患発症機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第4回TOHOKU Educational Seminar of Dermatology(TED)
  • 招待講演
• [学会発表] Chaperon-like function of MHC class II molecules for misfolded proteins: A new mechanism for autoimmune diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Arase
  • 学会等名: 2019 NIH-Japan-JSPS Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of immune response by antigen-induced TCR-like antibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Kishida, Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第18回あわじ感染と免疫フォーラム
• [学会発表] TSHR / MHC class II complexes are involved in the pathogenesis of Graves' disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hui Jin, Noriko Arase, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Takehiko Sasazuki, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第18回あわじ感染と免疫フォーラム
• [学会発表] ネオセルフによる新たな自己免疫発症機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 阿蘇シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] MHC class II-induced misfolded proteins are targets for autoimmune diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Arase
  • 学会等名: The 1st UCL-OU Joint Symposium on Immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MHCクラスⅡ分子によるDNAの提示 (2019)
  • 著者名/発表者名: 辻 英輝、大村 浩一郎、荒瀬 規子、香山 雅子、榊原 修平、菊谷 仁、末永 忠広、三森 経世、荒瀬 尚
  • 学会等名: 第29 回Kyoto T cell Conference
  • 招待講演
• [学会発表] ネオ・セルフによる新たな自己免疫疾患発症機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第5回免疫セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] T細胞レセプターと同様な抗原特異性を示す抗体による新たな免疫制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岸田 一輝, 香山雅子, 末永忠広, 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第28 回Kyoto T cell Conference
• [学会発表] ネオセルフによる新たな免疫疾患発症機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] MHCクラスⅡ分子を標的とした免疫疾患の新たな診断法、治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第3回 バイオ医薬EXPO
  • 招待講演
• [学会発表] ペア型レセプターを介した宿主病原体相互作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第17回四国免疫フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Immune evasion by pathogens via MHC class I recognizing inhibitory receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Arase
  • 学会等名: The 1st International Symposium on NEO-SELF
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Paired LILR family receptors in host pathogen interactions (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Arase
  • 学会等名: ECI 2018(The 5th European Congress of Immunology)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Host Molecules Associating with Human Herpesvirus 6(HHV-6 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Muramatsu, Tadahiro Suenaga, Masako Kohyama, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第17回あわじしま感染症・免疫フォーラム
  • 国際学会
• [学会発表] Paired receptors in host-pathogen interaction (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Arase
  • 学会等名: Japanese-German Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] HLAシャペロン様機能を介した新たな自己免疫疾患発症機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第45回愛媛リウマチ研究会
  • 招待講演
• [学会発表] T細胞レセプターと同様な抗原特異性を示す抗体による新たな免疫制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岸田 一輝, 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第161回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] 抗リン脂質抗体症候群における抗β2GPI/HLAクラスII複合体抗体 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 日本抗リン脂質抗体標準化ワークショップ第6回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] HLA-B27による細胞内ミスフォールド蛋白質輸送能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 依藤 秀樹, 荒瀬 規子, 平野 亨, 香山 雅子, 末永 忠広, 熊ノ郷 淳, 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第5回 JCRベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] Recognition of DNA / HLA-class II complex by anti-DNA antibodies from SLE patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Tsuji, Koichiro Ohmura, Shuhei Sakakibara, Noriko Arase, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Hitodhi Kikutani, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] TSHR-stimulating autoantibody production by TSHR / MHC class II complexes (2018)
  • 著者名/発表者名: Hui Jin, Noriko Arase, Masako Kohyama, TadahiroSuenaga, TakehikoSasazuki, HisashiArase
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Regulation of T cell response by TCR-like antibodies (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Kishida, Masako Kohyama,Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Deletion of iinvariant chain in adult mice resulted in autoantibody production (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Shishido, Masako Kohyama,Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Regulation of diabetogenic T cell response by antibodies against peptide-MHC class II complex (2018)
  • 著者名/発表者名: Yushi Matsumoto, Kazuki Kishida, Sumiko Matsuoka, Masako Koyama, Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] RIFINs of Plasmodium falciparum target multiple inhibitory receptors for immune evasion (2018)
  • 著者名/発表者名: Akihito Sakoguchi, Fumiji Saito, Kouyuki Hirayasu, Kyoko Shida, Masako Kohyama, TadahiroSuenaga, Shiroh Iwanaga, Toshihiro Horii, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [図書] 標準免疫学 第4版「MHCと抗原提示」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 総ページ数: 450
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260042383
• [図書] 免疫・炎症病態×治療Update (2019)
  • 著者名/発表者名: 日和 良介、荒瀬 尚
  • 出版者: 南山堂
  • ISBN: 9784525167813
• [備考] 免疫化学分野ホームページ
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp