遺伝子変異由来スプライスペプチドの同定

• 研究課題/領域番号: 18K19458
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 鳥越 俊彦 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20301400)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: がん抗原 / スプライスペプチド / プロテアゾーム / 抗原提示 / がんワクチン / がん免疫療法 / T細胞 / HLA / がん抗原ペプチド / 細胞障害性T細胞 / HLA class I / ネオ抗原 / 抗原提示機構 / 変異抗原 / ネオアンチゲン / 大腸がん / Tumor antigen / Splicing peptide / CTL / Immunotherapy / Neoantigen / Mutation antigen / Antigen processing

研究成果の概要

HLA Ligandome解析法を改良し、de novoシークエンス法によって野生型タンパク由来スプライスペプチドの同定に成功した。健常人末梢血T細胞を刺激したところ、スプライスペプチド特異的CTLが誘導され、2種類のCTLクローンを樹立した。野生型タンパク由来スプライスペプチドは、高い免疫原性を有していることが証明された。
スプライスペプチドの産生機序を解析するために、minigeneを遺伝子導入してスプライスペプチドの産生を検証した。また、プロテアソーム阻害剤を用いてスプライスペプチドの産生を解析した。その結果、スプライスペプチドはプロテアソーム依存性に産生されているとの結論を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で最大の学術的意義は、ヒト大腸がん細胞から新規スプライスペプチドを同定し、抗原特異的CTLクローンの樹立に成功した点にある。親タンパクはがん細胞だけでなく、正常組織にも発現しているハウスキーピング分子である。それにも関わらず、スプライスペプチドの高い免疫原性が確認されたことは、この分子のスプライスががん細胞特異的に生じている可能性を示唆する結果であり、遺伝子変異に依存しない新しいネオアンチゲンの産生メカニズムとして大きな細胞生物学的意義がある。また、患者に共通して適応されるネオアンチゲンワクチン創薬に貢献することが期待され、今後がん予防ワクチンの実用化にも道が拓かれる可能性もある。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of characteristic subepithelial surface granulomatosis in immune‐related adverse event‐associated enterocolitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubo Terufumi、Hirohashi Yoshihiko、Keira Yoshiko、Akimoto Mayuko、Ikeda Tatsuru、Kikuchi Noriaki、Iwaki Hiroyuki、Kikuchi Tomoki、Obata Masahiko、Morita Rena、Kasai Kiyoshi、Segawa Keiko、Tsukahara Tomohide、Kanaseki Takayuki、Murata Kenji、Kikuchi Yasuhiro、Shinkawa Tomoyo、Hasegawa Tadashi、Torigoe Toshihiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 3 ページ: 1320-1325
  • DOI: 10.1111/cas.14773
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelioid granulomatous lesions express abundant programmed death ligand-1 (PD-L1): a discussion of adverse events in anti-PD-1 antibody-based cancer immunotherapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Hirohashi Y, Tsukahara T, Kanaseki T, Murata K, Hasegawa T, Torigoe T.
  • 雑誌名: Hum Vaccin Immunother. 巻: 18 号: 7 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1080/21645515.2020.1870364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of CD8+ T-cell responses to non-anchor-type HLA class I neoantigens with single amino-acid substitutions (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinkawa Tomoyo、Tokita Serina、Nakatsugawa Munehide、Kikuchi Yasuhiro、Kanaseki Takayuki、Torigoe Toshihiko
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 10 号: 1 ページ: 1870062-1870062
  • DOI: 10.1080/2162402x.2020.1870062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Borderline Microenvironment Fibrosis Is a Novel Poor Prognostic Marker of Oral Squamous Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuchihashi Kei、Nakatsugawa Munehide、Kobayashi Jun-ichi、Sasaya Takashi、Morita Rena、Kubo Terufumi、Kanaseki Takayuki、Tsukahara Tomohide、Asanuma Hiroko、Hasegawa Tadashi、Hirano Hiroshi、Miyazaki Akihiro、Hirohashi Yoshihiko、Torigoe Toshihiko
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 40 号: 8 ページ: 4319-4326
  • DOI: 10.21873/anticanres.14434
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptide vaccinations elicited strong immune responses that were reboosted by anti-PD1 therapy in a patient with myxofibrosarcoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara, T. Watanabe, K. Murata, K. Takahashi, A. Mizushima, E. Shibayama, Y. Kameshima, H. Hatae, R. Ohno, Y. Kawahara, R. Murai, A. Nakatsugawa, M. Kubo, T. Kanaseki, T. Hirohashi, Y. Terui, T. Asanuma, H. Hasegawa, T. Sato, N. Torigoe, T.
  • 雑誌名: Cancer immunology immunotherapy 巻: 69 号: 2 ページ: 189-197
  • DOI: 10.1007/s00262-019-02455-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter International Society for Immunotherapy of Cancer Study of the Consensus Immunoscore for the Prediction of Survival and Response to Chemotherapy in Stage III Colon Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Mlecnik B., Kawakami Y, Galon J
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 巻: 38 号: 31 ページ: 3638-3651
  • DOI: 10.1200/jco.19.03205
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Impact of Immunofunctional Phenotyping on the Malfunction of the Cancer Immunity Cycle in Breast Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Takashi、Torigoe Toshihiko、Yan Li、Huang Jing Li、Yamashita Hiroko、Takabe Kazuaki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 1 ページ: 110-110
  • DOI: 10.3390/cancers13010110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 免疫チェックポイント阻害剤とリンパ節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮田遥、廣橋良彦、鳥越俊彦
  • 雑誌名: 月刊泌尿器科 巻: 12 ページ: 1-6
  • NAID: 40022311988
• [雑誌論文] がん免疫療法の現状と今後の潮流 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡部裕人、塚原智英、鳥越俊彦
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 26 ページ: 4-9
• [雑誌論文] Upstream Position of Proline Defines Peptide-HLA Class I Repertoire Formation and CD8(+) T Cell Responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Hongo, A. Kanaseki, T. Tokita, S. Kochin, V. Miyamoto, S. Hashino, Y. Codd, A. Kawai, N. Nakatsugawa, M. Hirohashi, Y. Sato, N. Torigoe, T.
  • 雑誌名: Journal of immunology 巻: 202 号: 10 ページ: 2849-2855
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteogenomic discovery of cancer antigens: Neoantigens and beyond (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanaseki, T. Tokita, S. Torigoe, T.
  • 雑誌名: Pathology international 巻: 69 号: 9 ページ: 511-518
  • DOI: 10.1111/pin.12841
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteogenomics: advances in cancer antigen research (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanaseki, T. Torigoe, T.
  • 雑誌名: Immunological medicine 巻: 42 号: 2 ページ: 65-70
  • DOI: 10.1080/25785826.2019.1640500
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子変異由来がん抗原：ネオアンチゲンとは？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 中津川宗秀、金関貴幸、鳥越俊彦
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 34 ページ: 111-115
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤ー免疫病理学の観点からー (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: 泌尿器病理研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 基礎から考える複合がん免疫療法ー免疫病理学の観点からー (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会Best of ASCO 2020 in Japan
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞を標的とする複合免疫療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: 第11回千葉癌免疫治療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] がん組織微小環境の免疫組織学的類型化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: The 10th Meeting of Basic and Translational Research in Oncology and Respiratology
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤投与に伴うirAEの特徴及び対応について (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: 第61回日本神経学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境の免疫病理学的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: Angiogenesis & Immunology Research in Osaka
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞と免疫治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: 第27回四国四大学皮膚科講演会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法における病理組織学的バイオマーカーの重要性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: 第66回日本病理学会秋期特別総会
  • 招待講演
• [学会発表] プロテオゲノミクスによるがん抗原の解明と免疫療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: 日本医学会総会2019中部
  • 招待講演
• [学会発表] Proteogenomics によるネオアンチゲンの探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナー：がんシリーズ第７回がん微小環境
  • 招待講演
• [学会発表] HLA ligandome analysis reveals an antigen processing signature required for HLA class I presentation and CD8+ T cell responses. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanaseki T, Hongo A, Tokita S, Torigoe T.
  • 学会等名: CRI-EATI-CIMT-AACR 5th International Cancer Immunotherapy Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a new type of neoantigen derived from splice peptides. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Nakatsugawa M, Kanaseki T, Tokita S, Torigoe T.
  • 学会等名: CRI-EATI-CIMT-AACR 5th International Cancer Immunotherapy Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Proteogenomic approach for natural HLA class I ligand peptides of cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Torigoe T, Kanaseki T, Hirohashi Y, Tsukahara T, Nakatsugawa M, Kubo T, Shinkawa T
  • 学会等名: EMBL Conference: Cancer Genomics
  • 国際学会
• [学会発表] Landscape of natural HLA class I ligand peptides of cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Torigoe
  • 学会等名: The 45th Naito Conference
  • 国際学会 / 招待講演