自己免疫病発症に関わるB細胞の脱寛容伝播のメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18K19461
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 北村 大介 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (70204914)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
• キーワード: 自己抗体 / 自己寛容 / 自己免疫疾患 / IgA腎症 / 自己免疫 / 免疫寛容 / 免疫記憶 / 胚中心

研究成果の概要

自己寛容機構にも拘わらず、自己免疫疾患において自己反応性B細胞が抗体産生に至る理由は不明である。最近、自己反応性胚中心B細胞が他のB細胞の自己寛容を破る、脱寛容の伝播というべき現象が見出された。そのメカニズムを解明するべく、IgA腎症モデルであるgddYマウスを用いて研究した。このマウスは加齢とともに血中に腎糸球体タンパクに結合するIgA自己抗体が産生され、それが認識するタンパクの種類が次第に増加していくことを見出した。また、腎臓には体細胞超突然変異を有したIgA陽性形質芽細胞が蓄積し、これは抗生物質投与により消失した。常在細菌からの持続的刺激が脱寛容の伝播を引き起こす可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

SLE等の全身性自己免疫疾患では、血清自己抗体の種類が次第に拡大していく現象（epitope spreading）が知られている。これは、抗原の異なる自己反応性B細胞が次々に寛容を脱して活性化するものと解釈され、上述の脱寛容伝播という現象はこれをうまく説明できる。この脱寛容伝播現象のメカニズムの解明は自己免疫という免疫学的の中心課題の進展に繋がり、また、自己免疫疾患の進展を抑える治療法の開発にも繋がると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Ubiquitination of IgG1 cytoplasmic tail modulates B-cell signalling and activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kodama Tadahiro、Hasegawa Mika、Sakamoto Yui、Haniuda Kei、Kitamura Daisuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - 号: 6 ページ: 385-395
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-reactivity to kynureninase tolerizes B cells that express the HIV-1 broadly neutralizing antibody 2F5. (2019)
  • 著者名/発表者名: Finney, J., Yang, G., Kuraoka, M., Song, S., Nojima, T., Verkoczy, L., Kitamura, D., Haynes, B.F., Kelsoe, G.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 203 号: 12 ページ: 3268-3281
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900069
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The quantity of CD40 signaling determines the differentiation of B cells into functionally distinct memory cell subsets. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koike, T., Harada, K., Horiuchi, S., Kitamura, D.
  • 雑誌名: eLife 巻: 8
  • DOI: 10.7554/elife.44245
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induced Germinal Center B Cell Culture System (2019)
  • 著者名/発表者名: Haniuda Kei、Kitamura Daisuke
  • 雑誌名: BIO-PROTOCOL 巻: 9 号: 4 ページ: 3163-3163
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.3163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PRMT5 is essential for B cell development and germinal center dynamics. (2019)
  • 著者名/発表者名: Litzler, L.C., Zahn, A., Meli, A.P., Hebert, S., Patenaude, A., Methot, S.P., Sprumont, A., Bois, T., Kitamura, D., Costantino, S., King, I.L., Kleinman, C.L., Richard, S., Di Noia, J.M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1038/s41467-018-07884-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription Factor STAT3 Serves as a negative regulator controlling IgE class switching in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Dascani, P., Ding, C., Kong, K., Tieri, D., Hu, X., Zhang, H., Kitamura, D., Bolli, R., Rouchka, E.C., Yan, J.
  • 雑誌名: ImmunoHorizens 巻: 2 号: 11 ページ: 349-362
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.1800069
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-9 receptor signaling in memory B cells regulates humoral recall responses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takatsuka, S., Yamada, H., Haniuda, K., Saruwatari, H., Ichihashi, M., Renauld, J.-C. and Kitamura, D.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 19 号: 9 ページ: 1025-1034
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0177-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A splenic IgM memory subset with antibacterial specificities is sustained from persistent mucosal responses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Le Gallou, S., Zhou, Z., Thai, L.H., Fritzen, R., de Los Aires, A.V., Megret, J., Yu, P., Kitamura, D., Bille, E., Tros, F., Nassif, X., Charbit, A., Weller, S., Weill, J.C. and Reynaud, C.A.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 215 号: 8 ページ: 2035-2053
  • DOI: 10.1084/jem.20180977
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Memory B cell generation and response. (2019)
  • 著者名/発表者名: 北村大介
  • 学会等名: The 30th Anniversary International Symposium of Research Institute for Biomedical Sciences, Tokyo University of Science
  • 国際学会
• [学会発表] ベーシックシンポジウム２：B細胞 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北村大介
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Commensal bacteria-dependent IgA+ Plasmablasts secrete autoantibodies against glomerular antigens in a mouse model for IgAN. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shohei Asami, Yoshihito Nihei, Kei Haniuda, Mizuki Higashiyama, Yusuke Suzuki, Daisuke Kitamura
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Characteristics of B cells in IgA Nephropathy model mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihito Nihei, Kei Haniuda, Hitoshi Suzuki, Toshiki Kano, Yusuke Fukao, Daisuke Kitamura, Yusuke Suzuki
  • 学会等名: Kidney week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Characteristics of naive and germinal center B cells in murine IgA nephropathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihito Nihei, Kei Haniuda, Hitoshi Suzuki, Toshiki Kano, Yusuke Fukao, Daisuke Kitamura, Yusuke Suzuki
  • 学会等名: International Society of Nephrology World Congress of Nephrology 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanisms for Memory B-Cell Formation and Function: Possible Implications for Vaccination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kitamura
  • 学会等名: The 3rd Annual Chiba University-UCSD Symposium on Mucosal Immunology, Allergy and Vaccines.
  • 国際学会
• [学会発表] Regulatory Mechanisms for Memory B Cell Development and Function. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kitamura
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA, B Cells: Mechanisms in Immunity and Autoimmunity.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IL-9 receptor signaling in memory B cells regulates humoral recall responses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kitamura
  • 学会等名: 2nd International Innovation Dialogue on Genome Engineering Animal Models and Biomedical Research Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] B細胞による獲得免疫応答とその制御メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 北村大介
  • 学会等名: 第4回川島カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] Characteristics of naive B cells in murine IgA nephropathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihito Nihei, Kei Haniuda, Mizuki Higashiyama, Yusuke Suzuki and Daisuke Kitamura
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会