ASKファミリーによるがん転移制御機構の解明と阻害剤探索

• 研究課題/領域番号: 18K19469
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 一條 秀憲 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (00242206)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: ASKファミリー / がん転移 / 阻害剤スクリーニング

研究成果の概要

（A）に関しては単独KOマウスの実験的肺転移モデルにおける表現型を解析し、がん転移の減弱はASK1欠損マウス特異的に観察されることを明らかにした。（B）に関してはECでASKファミリーを阻害することによる弊害を予め検証し、in vivoとin vitroで表現型と相反する結果が得られ、ECでASK1を阻害する際には慎重な判断を要すると結論づけた。（C）についてはASK1 KOマウスの詳細な解析から、抗腫瘍性のNK細胞特異的にcreリコンビナーゼを発現するマウスをin vivoスクリーニング系に用いることとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

申請者らはASKファミリーの長年の解析を通して得た知見を元に、ASK1ががん転移を多面的に制御することを明らかにしてきた。本研究はASKファミリーの阻害標的としての有用性の網羅的かつ統合的な解析と、in vitroとin vivo双方の阻害剤スクリーニングを提案した。がん転移治療法確立や阻害剤の開発が進まない一因として、がん細胞が最終的に転移巣を形成する確率が低く、in vivoでの阻害剤の評価が困難であることが挙げられる。本研究はASKファミリー分子に焦点を当て、新規がん転移阻害剤の探索を目的としており、がん転移の治療法確立に向けた基礎的研究として学術的及び社会的に大きな意義を持つ。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide siRNA screening reveals that DCAF4-mediated ubiquitination of optineurin stimulates autophagic degradation of Cu/Zn superoxide dismutase. (2020)
  • 著者名/発表者名: Homma, K., Takahashi, H., Tsuburaya, N., Naguro, I., Fujisawa, T. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 295 号: 10 ページ: 3148-3158
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.010239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ER-resident sensor PERK is essential for mitochondrial thermogenesis in brown adipose tissue. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Okabe K, Miyake M, Hattori K, Fukaya T, Tanimoto K, Beini S, Mizuguchi M, Torii S, Arakawa S, Ono M, Saito Y, Sugiyama T, Funatsu T, Sato K, Shimizu S, Oyadomari S, Ichijo H, Kadowaki H, Nishitoh H.
  • 雑誌名: Life science alliance 巻: 3 号: 3 ページ: 201900576-201900576
  • DOI: 10.26508/lsa.201900576
  • NAID: 120006980545
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASK1 promotes uterine inflammation leading to pathological preterm birth (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Midori、Iriyama Takayuki、Suzuki Kensuke、Sayama Seisuke、Tsuruga Tetsushi、Kumasawa Keiichi、Nagamatsu Takeshi、Homma Kengo、Naguro Isao、Osuga Yutaka、Ichijo Hidenori、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1887-1887
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58653-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The mitochondrial protein PGAM5 suppresses energy consumption in brown adipocytes by repressing expression of uncoupling protein 1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugawara, S., Kanamaru, Y., Sekine, S., Maekawa, L., Takahashi, A., Yamamoto, T., Watanabe, K., Fujisawa, T., Hattori, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 295 号: 17 ページ: 5588-5601
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.011508
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iron homeostasis and iron-regulated ROS in cell death, senescence and human diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta. Gen. Subj. 巻: pii 号: 9 ページ: 1398-1409
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2019.06.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell volume regulation in cancer cell migration driven by osmotic water flow (2019)
  • 著者名/発表者名: Morishita Kazuhiro、Watanabe Kengo、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 8 ページ: 2337-2347
  • DOI: 10.1111/cas.14079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-TrCP-dependent degradation of ASK1 suppresses the induction of the apoptotic response by oxidative stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Cheng Ran、Takeda Kohsuke、Naguro Isao、Hatta Tomohisa、Iemura Shun-ichiro、Natsume Tohru、Ichijo Hidenori、Hattori Kazuki
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 巻: 1862 号: 10 ページ: 2271-2280
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2018.07.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] A small-molecule inhibitor of SOD1-Derlin-1 interaction ameliorates pathology in an ALS mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuburaya, N., Homma, K., Higuchi, T., Balia, A., Yamakoshi, H., Shibata, N., Nakamura, S., Nakagawa, H., Ikeda, S., Umezawa, N., Kato, N., Yokoshima, S., Shibuya, M., Shimonishi, M., Kojima, H., Okabe, T., Nagano, T., Naguro, I., Imamura, K., Inoue, H., Fujisawa, T., and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 2668-2668
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05127-2
  • NAID: 120006546002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cryo-EM structure of the volume-regulated anion channel LRRC8 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasuya Go、Nakane Takanori、Yokoyama Takeshi、Jia Yanyan、Inoue Masato、Watanabe Kengo、Nakamura Ryoki、Nishizawa Tomohiro、Kusakizako Tsukasa、Tsutsumi Akihisa、Yanagisawa Haruaki、Dohmae Naoshi、Hattori Motoyuki、Ichijo Hidenori、Yan Zhiqiang、Kikkawa Masahide、Shirouzu Mikako、Ishitani Ryuichiro、Nureki Osamu
  • 雑誌名: Nat. Struct. Mol. Biol. 巻: 25 ページ: 797-804
  • DOI: 10.1101/331207
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ASK family kinases mediate cellular stress and redox signaling to circadian clock (2018)
  • 著者名/発表者名: Imamura Kiyomichi、Yoshitane Hikari、Hattori Kazuki、Yamaguchi Mitsuo、Yoshida Kento、Okubo Takenori、Naguro Isao、Ichijo Hidenori、Fukada Yoshitaka
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 14 ページ: 3646-3651
  • DOI: 10.1073/pnas.1719298115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A PP6-ASK3 Module Coordinates the Bidirectional Cell Volume Regulation under Osmotic Stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kengo、Umeda Tsuyoshi、Niwa Kuniyoshi、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 22 号: 11 ページ: 2809-2817
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.02.045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. (2018)
  • 著者名/発表者名: Galluzzi, L. et al.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 巻: 25 号: 3 ページ: 486-541
  • DOI: 10.1038/s41418-017-0012-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] mASKing cancer cells in a tumor microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama Miki、Naguro, Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 17 号: 2 ページ: 139-140
  • DOI: 10.1080/15384101.2017.1407402
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1 in regulated necrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori Kazuki、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 17 号: 1 ページ: 5-6
  • DOI: 10.1080/15384101.2017.1397330
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of ASK1/p38 Cascade in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease and Brain Aging (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Yu、Toyama Kensuke、Uekawa Ken、Ichijo Hidenori、Kim-Mitsuyama Shokei
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 61 号: 1 ページ: 259-263
  • DOI: 10.3233/jad-170645
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ASK1はアシアロGM1陽性細胞を介してがん転移を負に制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤本磨琴,神山美樹,名黒功,一條秀憲
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ASK1はNK細胞依存的にがん転移を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤本磨琴,神山美樹,名黒功,一條秀憲
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 血小板におけるASK1がADP受容体P2Y12のリン酸化を介して肺へのがん転移を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 神山美樹, 大亀美桜, 名黒功, 一條秀憲
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるASK1が肺へのがん転移を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 古川夏輝, 神山美樹, 名黒功, 一條秀憲
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 抗腫瘍性免疫におけるASK1の機能解析, (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本磨琴, 神山美樹, 名黒功, 一條秀憲,
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] Functional analysis of ASK family in hemostasis and tumor metastasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama, M., Naguro, I., Ichijo, H.
  • 学会等名: 第40回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] マウスを用いたがん転移におけるASKファミリーの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神山美樹
  • 学会等名: 第27回日本がん転移学会学術集会
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるASK1が肺へのがん転移を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 古川夏輝, 神山美樹, 名黒功, 一條秀憲
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 抗腫瘍性免疫におけるASK1の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本磨琴, 神山美樹, 名黒功, 一條秀憲
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会