ミトコンドリア制御機能の変調による乳がん発症新規メカニズムの探究

• 研究課題/領域番号: 18K19473
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
• 研究分担者: 砂田 成章 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (70807677)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: ミトコンドリア / マイトファジー / BRCA1, BRCA2 / Mfn / BRCA1/2 / 乳がん / オートファジー

研究成果の概要

BRCA1、BRCA2を含む分子群が、マイトファジー経路で機能することが報告された。そこで、ミトコンドリア制御機能不全による乳がん発症の新規メカニズムを解析した。まず、ミトコンドリア外膜に存在するMfnとBRCA2の相互作用を見出した。Mfnはミトコンドリアダイナミクスにおいて融合を主導する。次に、ミトコンドリアの細胞内融合を観察する系を構築、BRCA2の発現及び発現抑制が融合機能に与える影響を解析した。さらに、Mfnと結合するBRCA2内のミトコンドリア制御機能ドメインを決定、その領域に存在する乳がん誘発BRCA2変異を導入し、ミトコンドリア制御機能の変調の観察を進めている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ミトコンドリア制御機構におけるBRCA2 の機能解明は、新しい乳がん発症機構の発見に加え、新規治療ターゲットの提案という医学的にも社会的にも要求度の高い成果につながると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Estradiol/GPER affects the integrity of mammary duct-like structures in vitro. (2020)
  • 著者名/発表者名: Deng Y, Miki Y*, Nakanishi A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 1386-1386
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57819-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of two novel breast cancer loci through large-scale genome-wide association study in the Japanese population (2019)
  • 著者名/発表者名: Low Siew-Kee、Chin Yoon Ming、Ito Hidemi、Matsuo Keitaro、et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 17332-17332
  • DOI: 10.1038/s41598-019-53654-9
  • NAID: 120006875665
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-V600E BRAF mutations and EGFR signaling pathway in colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Osumi H, Shinozaki E, Wakatsuki T, Suenaga M, Ichimura T, Ogura M, Takahari D, Ooki A, Suzuki T, Ota Y, Nakayama I, Chin K, Miki Y, Yamaguchi K.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 145 号: 9 ページ: 2488-2495
  • DOI: 10.1002/ijc.32320
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝性腫瘍 遺伝子バリアント解釈の問題点 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 24 ページ: 370-377
• [雑誌論文] Germline pathogenic variants of 11 breast cancer genes in 7,051 Japanese patients and 11,241 controls. (2019)
  • 著者名/発表者名: Momozawa Y, Iwasaki Y, Parsons MT, Kamatani Y, Takahashi A, Tamura C, Katagiri T, Yoshida T, Nakamura S, Sugano K, Miki Y, Hirata M, Matsuda K, Spurdle AB, Kubo M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 4083-4083
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06581-8
  • NAID: 120006949472
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase II trial of biweekly cetuximab and irinotecan as third-line therapy for pretreated KRAS exon 2 wild-type colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Osumi H, Shinozaki E, Mashima T, Wakatsuki T, Suenaga M, Ichimura T, Ogura M, Ota Y, Nakayama I, Takahari D, Chin K, Miki Y, Yamaguchi K
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 号: 8 ページ: 2567-2575
  • DOI: 10.1111/cas.13698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crosstalk of DNA double-strand break repair pathways in poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor treatment of breast cancer susceptibility gene 1/2-mutated cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunada S, Nakanishi A, Miki Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 号: 4 ページ: 893-899
  • DOI: 10.1111/cas.13530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRCA1 gene: function and deficiency. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takaoka M, Miki Y.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 23 号: 1 ページ: 36-44
  • DOI: 10.1007/s10147-017-1182-2
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝性乳がんの分子標的治療－現状と将来展望－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 三木義男、中西 啓
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Familial Cancer - Molecular Basis and its Implications for Clinical Practice - (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Miki
  • 学会等名: the 78th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 招待講演
• [学会発表] BRCA VUSに対する機能的評価の取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第 27 回 日本乳癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム情報を基盤としたこれからの乳がん治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第 27 回 日本乳癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] BRCA1 and BRCA2 responsible for HBOC: molecular mechanisms and clinical impact in cancer therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Miki
  • 学会等名: Academic Session, National Institute of Genomic Medicine, Mexico
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] BRCA1 and BRCA2 responsible for HBOC: molecular mechanisms and clinical impact in cancer therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Miki
  • 学会等名: 6th Annual Meeting, DEL COLEGIO MEXICANO PARA, LA INVESTIGACION DEL CANCER
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞周期依存的なDNA修復機構を利用したがん特異的な放射線増感法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 砂田 成章, 斉藤 広子, 三木 義男
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第61回 大会
• [学会発表] 遺伝子パネルによる乳がん発症危険度の遺伝学的検査 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] エストロゲンによる乳管及び基底膜崩壊機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: Deng Yu, 中西 啓, 三木 義男
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 乳癌の治療戦略 DNA損傷応答を標的とした新たな乳がん治療戦略， (2018)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男, 中西 啓
  • 学会等名: 第26回日本乳癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] DNA損傷修復機構 がん抑制機能と新たながん治療への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第26回日本乳癌学会学術総会
  • 招待講演
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子遺伝分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/mgen/index.html