エレノアRNAを指標とする治療耐性乳がんのエストロゲン誘導細胞死の応用

• 研究課題/領域番号: 18K19479
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中尾 光善 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00217663)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 乳がん / エピゲノム / 非コードRNA / エストロゲン / エストロゲン受容体 / 細胞死 / RNA

研究成果の概要

女性の部位別の第１位である乳がんの約70％はエストロゲン受容体ER陽性で、エストロゲンに依存して増殖する。エストロゲンを阻害するホルモン療法が有効であるが、治療抵抗性を獲得して再発することが課題である。その要因として、ERをコードするESR1遺伝子座から長鎖非コードRNA群（エレノア）が発現誘導されて、同遺伝子座が活性化することを見出した。本研究では、乳がんのホルモン療法耐性の分子病態に基づいて、エレノアRNA群を指標とするエストロゲン誘導細胞死の応用基盤を確立することを目的とした。ホルモン療法耐性モデル細胞にERリガンドで細胞死を誘導するという逆転の発想の有効性について検証した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

女性の乳がん、男性の前立腺がんなどのホルモン依存性がんの罹患率は近年、持続的に増加傾向にある。本研究は、がんのホルモン療法抵抗性に共通する分子機序、さらに診断・評価法および治療・制御法の開発につながる学術的・社会的意義がある。

研究成果

• [国際共同研究] 国立衛生学研究所NIH/Texas大学(米国)
• [国際共同研究] Leicester大学/Imperial College, London/Cambridge大学(英国)
• [国際共同研究] Khon Kaen大学(タイ)
• [国際共同研究] Cologne大学(ドイツ)
• [国際共同研究] Novartis Pharma AG(スイス)
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] Cologne大学(ドイツ)
• [国際共同研究] Khon Kaen大学(タイ)
• [国際共同研究] Leicester大学/Cambridge大学(英国)
• [国際共同研究] 国立衛生学研究所/Texas大学(米国)
• [国際共同研究] Novartis Pharma AG(スイス)
• [雑誌論文] Nucleosome destabilization by nuclear non-coding RNAs. (2020)
  • 著者名/発表者名: †Fujita R, †Yamamoto T, Arimura Y, Fujiwara S, Tachiwana H, Ichikawa Y, Sakata S, Yang L, Maruyama R, Hamada M, Nakao M, *Saitoh N, *Kurumizaka H
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 3 号: 1 ページ: 60-60
  • DOI: 10.1038/s42003-020-0784-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Computational analysis of morphological and molecular features in gastric cancer tissues. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Tokunaga K, Koga T, Goldberg I, Sakamoto C, *Saitoh N, *Nakao M
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 9 号: 6 ページ: 2223-2234
  • DOI: 10.1002/cam4.2885
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Successful generation of epigenetic disease model mice by targeted demethylation of the epigenome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Horii T, Morita S, Hino S, Kimura M, Hino Y, Kogo H, Nakao M & Hatada I
  • 雑誌名: Genome Biology 巻: 21(1) 号: 1 ページ: 77-77
  • DOI: 10.1186/s13059-020-01991-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Eleanor ncRNAs activate the topological domain of the ESR1 locus to balance against apoptosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: †Abdalla MOA, †Yamamoto T, Maehara K, Ohkawa Y, Miura H, Hiratani I, Nakayama H, Nakao M, *Saitoh N
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 3778-3778
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11378-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct roles of NAD+-Sirt1 and FAD-LSD1 pathways in metabolic response and tissue development (2019)
  • 著者名/発表者名: M. Nakao, K. Anan, H. Araki, and S. Hino.
  • 雑誌名: Trends Endocrinol. Metab. 巻: 30 号: 7 ページ: 409-412
  • DOI: 10.1016/j.tem.2019.04.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysine-specific demethylase-2 is distinctively involved in brown and beige adipogenic differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takase Ryuta、Hino Shinjiro、Nagaoka Katsuya、Anan Kotaro、Kohrogi Kensaku、Araki Hirotaka、Hino Yuko、Sakamoto Akihisa、Nicholson Thomas B.、Chen Taiping、Nakao Mitsuyoshi
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 号: 4 ページ: 5300-5311
  • DOI: 10.1096/fj.201801422rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mesenchymal actomyosin contractility is required for androgen-driven urethral masculinization in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Acebedo AR, Suzuki K, Hino S, Alcantara MC, Sato Y, Haga H, Matsumoto KI, Nakao M, Shimamura K, Takeo T, Nakagata N, Miyagawa S, Nishinakamura R, Adelstein RS, Yamada G.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: eCollection 号: 1 ページ: 95-95
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0336-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endocrine therapy-resistant breast cancer model cells are inhibited by soybean glyceollin I through Eleanor non-coding RNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tatsuro、Sakamoto Chiyomi、Tachiwana Hiroaki、Kumabe Mitsuru、Matsui Toshiro、Yamashita Tadatoshi、Shinagawa Masatoshi、Ochiai Koji、Saitoh Noriko、Nakao Mitsuyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 15202-15202
  • DOI: 10.1038/s41598-018-33227-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer Navigation Strategy for Endocrine Therapy-Resistant Breast Tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakao Mitsuyoshi、Fujiwara Saori、Iwase Hirotaka
  • 雑誌名: Trends in Cancer 巻: 4 号: 6 ページ: 404-407
  • DOI: 10.1016/j.trecan.2018.04.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LSD1 mediates metabolic reprogramming by glucocorticoids during myogenic differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Anan, S. Hino, N. Shimizu, A. Sakamoto, K. Nagaoka, R. Takase, K. Kohrogi, H. Araki, Y. Hino, S. Usuki, S. Oki, H. Tanaka, K. Nakamura, F. Endo, and M. Nakao
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 18 号: 11 ページ: 5441-5454
  • DOI: 10.1093/nar/gky234
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maternal undernutrition during early pregnancy inhibits postnatal growth of the tibia in the female offspring of rats by alteration of chondrogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Tomoko、Hino Kodai、Kono Tadaaki、Takano Atsushi、Nitta Norihisa、Ushio Noritoshi、Hino Shinjiro、Takase Ryuta、Kudo Motoi、Daigo Yataro、Morita Wataru、Nakao Mitsuyoshi、Nakatsukasa Masato、Tamagawa Toshihiro、Rafiq Ashiq Mahmood、Matsumoto Akihiro、Otani Hiroki、Udagawa Jun
  • 雑誌名: General and Comparative Endocrinology 巻: 260 号: 1 ページ: 58-66
  • DOI: 10.1016/j.ygcen.2017.12.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 栄養環境に応答するエピゲノム機構と表現型制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がんのホルモン療法抵抗性の機序と治療ストラテジー (2019)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第27回日本乳癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Eleanor non-coding RNAs balance between cell proliferation and death, through the long-range chromatin interaction in breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Yamamoto, M.O.A. Abdalla, K. Maehara, J. Nogami, Y. Ohkawa, H. Miura, R. Poonperm, I. Hiratani, H. Nakayama, and M. Nakao, and N. Saitoh
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会（ワークショップ：On the interplay between nuclear organization and the flow of genetic information）
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of monocytic cell subset by lipid mediator and epigenetics (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Koga, F. Sasaki, T. Yokomizo, and M. Nakao.
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会（シンポジウム：エピゲノム制御による表現型バリエーションの分子基盤）
  • 招待講演
• [学会発表] エピゲノム制御の分子基盤とその病態に関する遺伝医学研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会（日本人類遺伝学会賞講演）
  • 招待講演
• [学会発表] エピジェネティクスゲノミクス研究における最近の進歩 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: 第19回日本分子脳神経外科学会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of LSD1 family proteins in energy metabolism and pathophysiology (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Nakao
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cancer navigation strategy in endocrine therapy-resistant breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Nakao
  • 学会等名: The 34th International Kumamoto Medical Bioscience Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エネルギー代謝とその病態に関わるエピゲノム記憶 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 学会等名: The 5th Diabetes Research Innovation Symposium 2018
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic remodeling of energy metabolism and cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Nakao
  • 学会等名: Special Seminar in Khon Kaen University
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 早産児,低出生体重児の成長と発達のみかた－出生からAYA世代まで－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 総ページ数: 301
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] 遺伝子医学MOOK別冊（最新遺伝医学研究と遺伝カウンセリング） (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿南浩太郎、中尾光善
  • 総ページ数: 304
  • 出版者: メディカル・ドゥ
• [図書] 生化学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿南浩太郎、日野信次朗、中尾光善
  • 出版者: 日本生化学会
• [図書] 環境とエピゲノム―からだは環境によって変わるのか？― (2018)
  • 著者名/発表者名: 中尾光善
  • 総ページ数: 192
  • 出版者: 丸善出版
• [図書] 実験医学別冊（がん不均一性を理解し、治療抵抗性に挑む がんはなぜ進化するのか？再発するのか？） (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原沙織、中尾光善
  • 総ページ数: 199
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 熊本大学発生医学研究所
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp
• [産業財産権] グリセオリンＩの作用機序とその利用 (2019)
  • 発明者名: 山本達郎；立和田博昭；齋藤典子；中尾光善
  • 権利者名: 山本達郎；立和田博昭；齋藤典子；中尾光善
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] グリセオリンＩの作用機序とその利用 (2018)
  • 発明者名: 山本達郎；齋藤典子；中尾光善；松井利郎；井手剛；落合孝次
  • 権利者名: 山本達郎；齋藤典子；中尾光善；松井利郎；井手剛；落合孝次
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-192177
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] 浮遊性細胞のリアルタイム測定トレイと測定装置、ならびにそれを用いた測定方法 (2018)
  • 発明者名: 中尾光善；日野信次朗；興梠健作；岩佐卓哉；熊谷聡士
  • 権利者名: 中尾光善；日野信次朗；興梠健作；岩佐卓哉；熊谷聡士
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-178967
  • 出願年月日: 2018